撰文：海軍軍醫(yī)大學 徒島

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，Cedars-Sinai團隊在《Nature Medicine》上發(fā)表新研究成果，他們開發(fā)出的一種研究性療法——干細胞和基因聯(lián)合療法[1]，首次表明經(jīng)過工程設(shè)計的干細胞，可以安全移植進入人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在1/2a期臨床研究中證實了安全性。

這種療法使用支持細胞和一種可以通過血腦屏障的保護蛋白來保護肌萎縮側(cè)索硬化癥患者脊髓中的患病運動神經(jīng)元，從而達到恢復(fù)肌肉功能的目的。

漸凍癥患者：運動神經(jīng)元逐漸退化

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）也叫運動神經(jīng)元?。∕ND）或Lou Gehrig病，俗稱“漸凍癥”。患者上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元損傷之后，可導致包括延髓支配的這部分肌肉、四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮。

ALS患者早期癥狀輕微，易與其他疾病混淆?；颊甙l(fā)病初只是表現(xiàn)為些許無力、肌肉顫動、容易疲勞等，漸漸進展為全身肌肉萎縮和吞咽困難，最后導致呼吸衰竭。ALS屬于罕見病的范疇[2]，但目前對于此病的治療尚無最佳方案。

在ALS患者中，患病的神經(jīng)膠質(zhì)細胞對運動神經(jīng)元的支持作用降低，運動神經(jīng)元逐漸退化，最終導致患者癱瘓。

科學家開發(fā)新型干細胞療法促進神經(jīng)元存活

為此Cedars-Sinai團隊研究出了一種方法，即將改造后的干細胞移植至受損運動神經(jīng)元所在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這些干細胞可以轉(zhuǎn)化為新的支持性神經(jīng)膠質(zhì)細胞，并釋放保護性蛋白GDNF， 可以促進運動神經(jīng)元的存活，幫助神經(jīng)信號從大腦或脊髓傳遞到肌肉，從而減輕癥狀。

GDNF全稱 glial cell line-derived neurotrophic factor ，是可以促進運動神經(jīng)元的存活保護性蛋白質(zhì)。但是GDNF本身無法通過血腦屏障，所以移植釋放GDNF的干細胞是一種新的方法，為了將釋放GDNF的干細胞移植到受損運動神經(jīng)元所在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，該團隊還開發(fā)了一種新型注射裝置，可以將干細胞基因產(chǎn)物安全地輸送到患者的脊髓中。

人體臨床試驗：18名患者證實安全性

為了證明釋放GDNF的細胞移植到脊髓不會有嚴重的安全問題或?qū)ν炔抗δ墚a(chǎn)生負面作用，Cedars-Sinai團隊選取了18名雙腿以同樣速度退化的患者，將這種干細胞基因產(chǎn)物單側(cè)移植到18名ALS參與者的腰脊髓中，隨后進行為期一年的隨訪，主要是分別測量治療后和未治療的腿部力量。

隨訪結(jié)果顯示，與未經(jīng)治療的腿相比，細胞移植對治療腿的肌肉力量沒有負面影響。但是此結(jié)果是否適合臨床大范圍推廣，還需要更多樣本研究。

科研人員稱，他們將對更多的患者展開新的研究。上面這項課題主要是招募處于疾病早期階段的患者，以觀察干細胞和基因聯(lián)合療法對漸凍癥進展的影響。

除了將干細胞和基因聯(lián)合療法使用到腿部運動的恢復(fù)中，該團隊還將分泌GDNF的干細胞移植到控制手部運動的大腦皮層，以恢復(fù)ALS患者的手部功能。目前這個實驗已經(jīng)在一例患者身上實施，如果后續(xù)此實驗?zāi)軌蜻_到預(yù)期效果，那么將給飽受ALS困擾的患者帶來極大信心。

參考文獻：

[1] Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

[2]《第一批罕見病目錄》(一)[J].疑難病雜志,2018,17(7):747-747.

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