光動(dòng)力療法(PDT)是一種很有前景的治療方案，但由于缺乏最佳的光敏劑和智能輸光工藝以及PDT的固有缺點(diǎn)（如耐缺氧性），其療效受到嚴(yán)重限制。因此韓國(guó)梨花女子大學(xué)Juyoung Yoon，首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dong-SupLee聯(lián)合福州大學(xué)黃劍東等人提出了一種臨床上較有前景的治療方案，利用水溶性酞菁衍生物(PcN4)與缺氧激活前藥(AQ4N)同時(shí)遞送，來(lái)放大PDT的效果并增強(qiáng)癌癥免疫治療。

白蛋白是人體內(nèi)最豐富的血漿蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞上白蛋白受體（如糖蛋白60）的過(guò)表達(dá)有助于白蛋白向癌細(xì)胞的內(nèi)化。在本研究中，作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PcN4和體內(nèi)白蛋白二聚體確實(shí)存在強(qiáng)結(jié)合能力，并發(fā)現(xiàn)在注射PcN424h后，PcN4開(kāi)始特異性定位于腫瘤組織。

圖1|水溶性酞菁衍生物(PcN4)聯(lián)合缺氧激活前藥(AQ4N)治療示意圖

接著，作者通過(guò)對(duì)4T1荷瘤裸鼠靜脈注射PcN4和AQ4N來(lái)研究其協(xié)同抗癌作用，結(jié)果表明：激光照射24h后，腫瘤缺氧面積逐漸增加；注射前藥AQ4N24小時(shí)后AQ4代謝物在腫瘤組織中積累；聯(lián)合治療后療效顯著，腫瘤明顯減小，肺轉(zhuǎn)移明顯減少，進(jìn)而猜測(cè)聯(lián)合治療激活了裸鼠剩余的免疫細(xì)胞。

圖2|PcN4+AQ4N聯(lián)合治療對(duì)4T1荷瘤裸鼠的抗腫瘤作用

所以，接下來(lái)作者通過(guò)給予4T1荷瘤BALB/c小鼠靜脈注射PcN4和AQ4N來(lái)研究PcN4和AQ4N聯(lián)合治療的免疫原性，結(jié)果顯示：PcN4和AQ4N聯(lián)合治療刺激了效應(yīng)CD8+T細(xì)胞，并將它們招募到三陰性乳腺癌組織中，激發(fā)了免疫活性小鼠的適應(yīng)性免疫，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的殺傷力，有效抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移；這些CD8+T細(xì)胞中大多數(shù)對(duì)PD-1和TIM3均呈陽(yáng)性，添加抗pd-L1抗體顯著提高了對(duì)原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。

圖3|PcN4+AQ4N聯(lián)合治療對(duì)4T1腫瘤攜帶免疫活性BALB/c小鼠的抗腫瘤作用

最后，作者通過(guò)建立兩種不同的遠(yuǎn)位腫瘤模型來(lái)研究PcN4和AQ4N聯(lián)合治療的遠(yuǎn)位效應(yīng)和抗轉(zhuǎn)移作用，結(jié)果表明：該聯(lián)合治療誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的系統(tǒng)性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，從而有效地減少了遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。

圖4|抗pd-L1與PDT激活的聯(lián)合治療增強(qiáng)了4T1延遲的遠(yuǎn)處原發(fā)腫瘤模型的遠(yuǎn)位作用

總之，PcN4-AQ4N聯(lián)合抗pd-L1治療對(duì)于原發(fā)腫瘤中腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活作用非常強(qiáng)大。此外，這種聯(lián)合治療方式對(duì)治療小鼠三陰性乳腺癌耐藥發(fā)揮了更強(qiáng)的遠(yuǎn)位作用。

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