概述

CAR-T是基于免疫療法、基因療法和細(xì)胞療法的交叉產(chǎn)物。盡管許多成功的免疫療法都基于檢查點(diǎn)抑制劑，但CAR-T免疫療法更進(jìn)一步，它利用基因工程技術(shù)改造患者的T細(xì)胞來增強(qiáng)對(duì)特定癌癥抗原的免疫反應(yīng)。

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CAR-T是一種很有前途的腫瘤治療方法，尤其是對(duì)那些對(duì)其他治療方法反應(yīng)不佳的嚴(yán)重癌癥。在CAR-T的臨床試驗(yàn)中觀察到高達(dá)94%的巨大緩解率，并且已有兩種CAR-T療法獲得FDA批準(zhǔn)（來自諾華和吉利德公司）。這些患者的健康狀況顯著改善，導(dǎo)致了超過240項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。隨著研究人員更好地了解這些療法在患者身上的作用，CAR-T和過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的進(jìn)展預(yù)計(jì)將繼續(xù)加速。

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CAR代表的是嵌合抗原受體（Chimeric?Antigen?Receptor），它是一種合成受體，用于識(shí)別特定的腫瘤抗原。該CAR受體被克隆并表達(dá)在從患者身上取出的T細(xì)胞中。這些細(xì)胞被測試以確保它們表達(dá)CAR，并且將產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，直接靶向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞。前期，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的兩種CAR-T療法都以CD19作為靶點(diǎn)。

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CAR-T 和細(xì)胞毒性

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CAR-T 的設(shè)計(jì)旨在將單克隆抗體的單鏈可變片段 (scFV) 與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，例如 T 細(xì)胞受體 CD3ζ 鏈。當(dāng) CAR 與靶細(xì)胞結(jié)合時(shí)，它可以介導(dǎo) T 細(xì)胞活化、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞毒性，從而殺死癌細(xì)胞。CAR 的設(shè)計(jì)使 T 細(xì)胞無需 MHC/TCR 步驟即可被激活。除了將 T 細(xì)胞引導(dǎo)至癌癥抗原，CAR-T 還可以激活 T 細(xì)胞自身以殺死它。這使 CAR-T 療法成為一種具有潛在優(yōu)勢的治療癌癥的方法，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)識(shí)別和攻擊多個(gè)癌細(xì)胞表位，并在治療過程中快速響應(yīng)癌癥抗原表位變異。

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然而，CAR-T 細(xì)胞治療可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用，包括死亡。最嚴(yán)重的情況是由不受控制的細(xì)胞因子釋放引起的，即所謂的細(xì)胞因子釋放綜合征。因此，許多第二代 CAR-T 細(xì)胞的研究都是為了盡量減少這些潛在的副作用。例如，通過添加第二個(gè)信號(hào)域（例如與 T 細(xì)胞克隆擴(kuò)增相關(guān)的 CD28）或與更長的循環(huán)持續(xù)時(shí)間相關(guān)的 4-1BB (CD137) 來進(jìn)行額外的調(diào)節(jié)，以達(dá)到更好的安全性和療效。

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信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)

第三代CAR-T的改進(jìn)包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)，例如CD27 、 CD28 、 ICOS和OX40 ，它們可以提高CAR-T細(xì)胞的靶向性。這些額外的信號(hào)域很多都來自于重要的檢查點(diǎn)抑制劑通路。目前一些臨床試驗(yàn)正在研究將CAR-T與化療或免疫療法中的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合療法。此外，由于CAR-T療法不依賴于MHC，其他研究人員正在開發(fā)來自健康供體的“現(xiàn)成”CAR-T，這些CAR-T可用于任何患有表達(dá)CAR-T所識(shí)別的特定癌癥抗原的患者。

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對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞的生產(chǎn)至關(guān)重要的是，BPS Bioscience已經(jīng)創(chuàng)建了多種表達(dá)重要癌癥抗原的細(xì)胞系，使得研究人員能夠證明他們的 CAR-T 細(xì)胞對(duì)特定的目標(biāo)具有特異性。除了CD19 ，還有表達(dá)BCMA 、 CD47 、 ERBB2 、 CD20 、 PD-L1 、 CD22 、 ROR1 、 CD37 、 SLAMF7和CD38 的細(xì)胞系。

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腫瘤抗原靶標(biāo)

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腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種類型的抗原，包括特腫瘤細(xì)胞特有的腫瘤特異性抗原（TSA）和更廣泛存在的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。這些抗原的表達(dá)水平隨著時(shí)間和腫瘤進(jìn)展的不同而發(fā)生顯著變化，具體取決于腫瘤類型和階段。

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某些腫瘤抗原的水平可以用于監(jiān)測治療效果和預(yù)測患者預(yù)后。TAA通常只在某些細(xì)胞類型或發(fā)育狀態(tài)期間表達(dá)。許多腫瘤細(xì)胞也表達(dá)與正常細(xì)胞生長、增殖和分化有關(guān)的蛋白質(zhì)的突變形式，這些蛋白質(zhì)的存在使得癌細(xì)胞可以快速繁殖和轉(zhuǎn)移。

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BPS Bioscience相關(guān)產(chǎn)品

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? ??BPS Bioscience已經(jīng)開發(fā)出了多種穩(wěn)定的重組細(xì)胞系，這些細(xì)胞系以不同的表達(dá)水平（高、中或低表達(dá)）表達(dá)腫瘤抗原。這些細(xì)胞系非常適合監(jiān)測不同CAR-T在檢測不同水平表達(dá)的靶抗原時(shí)的有效性。上圖的FACS數(shù)據(jù)分析顯示了表達(dá) BCMA 的細(xì)胞系與對(duì)照細(xì)胞系之間BCMA的表達(dá)差異。

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BPS Bioscience 同時(shí)提供多種能被 CAR-T 細(xì)胞所識(shí)別的生物素標(biāo)抗原，如BCMA、CD19、CD22、CD123、CD38和ROR1。這些生物素標(biāo)記的蛋白質(zhì)能夠與 CAR-T 細(xì)胞結(jié)合，并可通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測，以驗(yàn)證 CAR-T 細(xì)胞是否能夠識(shí)別和結(jié)合特定的腫瘤抗原。

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CAR-T 細(xì)胞治療已經(jīng)展示出超越腫瘤治療的潛在益處，例如治療肝炎、HIV/AIDS、狼瘡和關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病。此外，多家公司還在研究 CAR-T 細(xì)胞治療器官移植排斥的潛力，以減少患者終身對(duì)免疫抑制劑的需求。

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CAR-T 細(xì)胞治療的前景十分光明，BPS Bioscience 將繼續(xù)開發(fā)獨(dú)特的細(xì)胞系和其他工具，以幫助研究人員創(chuàng)建、評(píng)估和增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞，以改善人類健康。

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References:

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訪問：https://bpsbioscience.com/car-t-cell-therapy-technical-note，BPS?Bioscience Inc.提供相關(guān)的產(chǎn)品和檢測服務(wù)。

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