蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)通過連接基團(tuán)將靶蛋白配體與E3連接酶配體利用化學(xué)鍵連接,將E3連接酶"募集"到靶蛋白附近,并利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化標(biāo)記和蛋白降解.靶蛋白一旦被降解,PROTACs分子便游離出來,參與到下一輪的蛋白結(jié)合-降解循環(huán)中.

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通過靶向靶蛋白的雙功能分子，即蛋白水解靶向聯(lián)合體(Proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的降解，蛋白水解靶向聯(lián)合體(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)是一類降解蛋白為設(shè)計(jì)理念。PROTACs在抑制靶蛋白活性的同時(shí)，還能夠?qū)崿F(xiàn)靶蛋白的降解。相比于利用生物學(xué)手段敲除蛋白（如RNA干擾等）。

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PROTACs 作為一種雙功能分子，它通過招募蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)降解。主要包括三個(gè)部分，一個(gè)部分是靶蛋白的結(jié)合基團(tuán)，也就是靶蛋白的配體，另一部分是降解系統(tǒng)的“招募”單元，將兩者連接到一起的連接基團(tuán)，通常為烷基鏈或者聚乙二醇鏈。PROTACs利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解途徑實(shí)現(xiàn)靶蛋白的降解，主要依靠該途徑中的E3連接酶對(duì)靶蛋白進(jìn)行泛素化修飾，然后被蛋白酶體所識(shí)別被其降解。

SMARCA-BD ligand 1 for Protac dihydrochloride、(rel)-PROTAC ERRα Degrader-1、FKBP12 PROTAC dTAG-13、FKBP12 PROTAC dTAG-7、FKBP12 PROTAC RC32

Gefitinib-based PROTAC 3、Halo PROTAC 1、PROTAC AR Degrader-4、(+)-Biotin-ONP、(+)-Biotin-SLC

(+)-JQ-1、(10-BRomodecyl)phosphonic acid、(2-Pyridyldithio)-PEG2-Boc

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PROTAC Linker

蛋白降解靶向嵌合體

雙功能小分子PROTAC

PROTAC Linker泛素一靶蛋白的配體

BTK-PROTAC-E3 三元絡(luò)合物

雜合雙功能小分子化合物PROTAC技術(shù)

蛋白水解靶向嵌合分子

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瑞禧WFF.2022.7