一直關(guān)注著這個(gè)行業(yè)內(nèi)真正有實(shí)力和技術(shù)的一批人的走向，也代表著這個(gè)時(shí)代轉(zhuǎn)變的標(biāo)志：掌握核心技能的人將主導(dǎo)行業(yè)的發(fā)展脈絡(luò)。雙抗領(lǐng)域，我關(guān)注的是從信達(dá)生物出走的研發(fā)巨擘劉曉林創(chuàng)建的普米斯生物，ADC領(lǐng)域，較為關(guān)注的是科倫博泰，也因科倫博泰最近的停牌而深究與之相關(guān)的各個(gè)暗線，由此，關(guān)注從科倫出走的研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的宜聯(lián)生物。既往old money時(shí)代，大廠依托于本身的市場(chǎng)壟斷率和市場(chǎng)深耕多年積攢下的品牌效應(yīng)，會(huì)決定整個(gè)領(lǐng)域究竟能有幾個(gè)玩家。但在顛覆“權(quán)威”成為常態(tài)，一眾新生力量開始依托于資本的青睞，會(huì)在風(fēng)向已經(jīng)明確的賽道，如雙抗、ADC領(lǐng)域，異軍突起 ，攫取new money，成為聚光燈下的閃亮新星。

在

預(yù)付款達(dá)40 億美元丨默沙東合作第一三共，科倫博泰停牌

一文中有分析過(guò)： 2023年10月19日，ADC研發(fā)巨擘第一三共與默沙東，已簽訂就第一三共的三種 DXd 抗體藥物偶聯(lián)物?(ADC)?候選藥物的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議：patritumab deruxtecan (

HER3-DXd

，HER3靶向ADC)、ifinatamab deruxtecan (

I-DXd

；DS-7300，B7-H3靶向ADC)?和 raludotatug deruxtecan (

R-DXd

；DS-6000，CDH6靶向ADC)。引起外界關(guān)注的是總合作金額高達(dá)220億美元。但其實(shí)，隨著近幾年，各種BD金額的虛高令人咂舌，所以，本人比較關(guān)注的是合作的首付款。

默沙東公司將向第一三共支付 40 億美元的預(yù)付款

以及未來(lái) 24 個(gè)月內(nèi) 15 億美元的持續(xù)付款，并可能根據(jù)未來(lái)銷售里程碑的實(shí)現(xiàn)情況額外支付最多 165 億美元，總共可能考慮至 220 億美元。

2022年，科倫藥業(yè)先后授予

默沙東

兩款實(shí)體瘤ADC藥物（靶向

TROP2

的SKB264和靶向

Claudin18.2

的SKB315）在全球范圍內(nèi)進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)益。

兩款藥物首付款合計(jì)8200萬(wàn)美元

，里程碑付款合計(jì)22.64億美元。

彼時(shí)消息剛出來(lái)不久寫下的文字內(nèi)容是提醒大家，不要被BD總金額給迷惑，我只關(guān)心的是里程碑付款如何定義的，首付款是多少。畢竟，依托帕博利珠單抗在全球范圍內(nèi)賺取大量資金的默沙東，鑒于K藥的專利到期（

O藥生物類似藥開展III期、K藥、Y藥仿制加速，匯總國(guó)內(nèi)企業(yè)

）還僅剩幾年，提前謀劃新的產(chǎn)品，防止在競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤治療賽道落后，是當(dāng)下擺在默沙東管理層最為緊要的事情。因此，何不花費(fèi)相對(duì)較少的錢，全球掃貨?？赡軐?duì)方合作的Biotech企業(yè)多如牛毛，但在單一的Biotech企業(yè)，合作的可是世界巨頭藥企

默沙東

，宣傳措辭就明顯不一樣，一個(gè)是N分之一，一個(gè)是100%。我們?cè)倏?/p>

諾獎(jiǎng)得主加盟的BioNTech掀起國(guó)內(nèi)Biotech合作狂潮

一文提到的，在疫情期間通過(guò)mRNA疫苗攫取大量現(xiàn)金的

BioNTech

，先后合作國(guó)內(nèi)的一眾企業(yè)，包括

映恩生物、普米斯、昂科免疫

，包括今天要談的

宜聯(lián)生物

。所以，對(duì)于MNC來(lái)說(shuō)，投資要未雨綢繆進(jìn)行差異化管線布局，以小成本的預(yù)付款和里程碑限定，四處掃貨，是大廠的投資邏輯。當(dāng)然，合作公司的成色如何，自由浸淫醫(yī)藥行業(yè)多年的專業(yè)團(tuán)隊(duì)把關(guān)。

——BioNTech合作宜聯(lián)生物，瞄準(zhǔn)Her3 ADC——

2023年10月12日 - 蘇州宜聯(lián)生物醫(yī)藥有限公司（“

宜聯(lián)生物

”），一家臨床階段生物制藥公司，今日宣布已與新一代免疫治療公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）達(dá)成戰(zhàn)略合作和全球許可協(xié)議，BioNTech正在開創(chuàng)針對(duì)癌癥和其他重癥疾病的新療法。雙方將合作開發(fā)靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）的下一代抗體偶聯(lián)藥物候選產(chǎn)品（“ADC”）。

根據(jù)協(xié)議條款，宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款A(yù)DC產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)（不包括中國(guó)內(nèi)地、香港和澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

BioNTech將向宜聯(lián)生物支付7000萬(wàn)美元首付款

，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，潛在總金額超過(guò)10億美元。該協(xié)議的完成將受制于常規(guī)交易達(dá)成條件，包括根據(jù)哈特-斯科特-羅丁諾（“HSR”）反壟斷改進(jìn)法案的批準(zhǔn)。（詳情見：

BioNtech合作宜聯(lián)生物HER3 ADC，預(yù)測(cè)成藥性如何

、

諾獎(jiǎng)得主加盟的BioNTech掀起國(guó)內(nèi)Biotech合作狂潮

） 從BioNTech與MSD的掃貨方式來(lái)看，BioNTech是all in時(shí)下所有熱門領(lǐng)域，MSD是重押ADC。

——起底宜聯(lián)生物——

宜聯(lián)生物成立于2020年7月8日，是一家專注于抗體藥物結(jié)合物（ADC）和相關(guān)技術(shù)的創(chuàng)新藥物開發(fā)公司。宜聯(lián)生物由來(lái)自小分子和大分子藥物開發(fā)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)家組成。主要?jiǎng)?chuàng)始人簡(jiǎn)歷如下：

ADC平臺(tái)技術(shù)—TMALIN

傳統(tǒng)ADC藥物仍有許多缺點(diǎn)。 ?抗體需要被細(xì)胞吸收到溶酶體中，因此ADC藥物的抗體選擇是有限的。?

有效載荷需要通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)釋放，如腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞和溶酶體溶解，其中許多環(huán)節(jié)可能導(dǎo)致耐藥性或ADC無(wú)治療效果。?

當(dāng)分子量較大時(shí)，腫瘤富集速度慢，通透性低，靶抗原表達(dá)低，很難發(fā)揮良好的治療效果。

宜聯(lián)的

TMALIN（Tumor_Microenvironment_Activable_LINker）

技術(shù)平臺(tái)可以解決現(xiàn)有ADC技術(shù)的缺陷。 獨(dú)特的酶消化特性，具有在腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外溶解的能力，無(wú)論抗體是否具有內(nèi)吞能力，所形成的ADC仍具有較高的抗腫瘤活性，大大拓寬了抗體的選擇范圍；

這種特殊的結(jié)構(gòu)使ADC能夠豐富腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤中有效載荷的比例和血液濃度，并具有較高的治療指數(shù)；

酶消化特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，在抗原表達(dá)低甚至無(wú)抗原表達(dá)的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用。

此外，TMALIN技術(shù)形成的ADC具有許多優(yōu)點(diǎn)。 它具有極高的全身循環(huán)穩(wěn)定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落以及有效載荷在無(wú)靶組織中脫落所引起的“偏離靶”毒性。

它具有優(yōu)異的溶解性和優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性，不存在傳統(tǒng)ADC中馬來(lái)酰亞胺連接方式引起的可逆Michael加成反應(yīng)，可以獲得高均勻度的ADC（DAR=8.0），并實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)定量耦合。

耦合效率高(≥90%）。

目前，宜聯(lián)生物通過(guò)TMALIN技術(shù)搭建了多條管線，靶點(diǎn)尚未公布。

宜聯(lián)生物pipeline

我們主要聚焦期已經(jīng)公布的Her3靶點(diǎn)ADC研發(fā)的成藥性幾何。

——Her3?ADC研發(fā)進(jìn)度——

第一三共（TSE：4568）在由國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）于2023年9月9日至9月12日舉行的2023年世界肺癌大會(huì)（#WCLC23）上展示其DXd-ADC產(chǎn)品組合在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）方面的最新臨床研究。其中包括評(píng)價(jià)patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01的主要結(jié)果。也是本人一直關(guān)注的一個(gè)有可能進(jìn)一步改寫ADC歷史的重磅產(chǎn)品的重磅研究。 早在2022年8月31日，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動(dòng)一項(xiàng)名為HERTHENA–Lung02的國(guó)際多中心（含中國(guó)）3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。公開資料顯示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截圖來(lái)源：中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

Her2結(jié)構(gòu)示意圖

?

盡管靶向治療和基于免疫治療的策略已成為晚期肺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但在大多數(shù)情況下，獲得性耐藥性和疾病進(jìn)展仍然不可避免。在這種情況下，化療是一種常見的挽救選擇，毒性和治療效果都差強(qiáng)人意。ADC的出現(xiàn)提供了一個(gè)有吸引力的替代方案。ADC將單克隆抗體的特異性與化療的細(xì)胞毒性效應(yīng)結(jié)合起來(lái)，以促進(jìn)細(xì)胞毒性有效載荷直接靶向輸送至癌細(xì)胞。

Her2在既往的藥物研發(fā)過(guò)程中是常用的腫瘤靶向受體，而Her3卻鮮有藥物突破，差異性何在呢？

——Her2與Her3?的天壤之別——

隨著腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的日益白熱化，基于已成藥靶點(diǎn)的各種藥物形式的探索，是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性較低的研發(fā)選擇。但已經(jīng)商業(yè)化運(yùn)作成功的可成藥靶點(diǎn)，原本競(jìng)爭(zhēng)就非常激烈，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)PD-1，就是典型的例子。所以，為了盡可能避免可預(yù)見的紅海市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，選擇明星靶點(diǎn)同類，且功能近似的靶點(diǎn)，應(yīng)該是不少藥企的不二選擇。正如當(dāng)下各大藥企在LAG3、OX40等免疫檢查點(diǎn)的探索，可惜的是，鮮有成功者。此時(shí)，不妨將注意力放到靶向藥物領(lǐng)域成熟靶點(diǎn)的再開發(fā)。

HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領(lǐng)域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當(dāng)下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)，也是當(dāng)下競(jìng)爭(zhēng)異常激烈的方向。

HER2/?HER3異源二聚體激活相關(guān)下游信號(hào)通路[1] 值得一提的是，

HER2作為腫瘤治療的成熟靶點(diǎn)，迄今為止，人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點(diǎn)（MAPK信號(hào)通路和PI3K/AKT信號(hào)通路），從而發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá)而HER3蛋白的過(guò)度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]。基于此，不少研發(fā)機(jī)構(gòu)也將注意力由競(jìng)爭(zhēng)激烈的HER2轉(zhuǎn)移到HER3上，期冀這個(gè)與HER2同家族的靶點(diǎn)，也能作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。 靶向HER3的抗腫瘤設(shè)計(jì)理論?[3] 靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進(jìn)展緩慢。主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒(méi)有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來(lái)非常大的困擾。 期待可以依托于聚焦富集腫瘤微環(huán)境的宜聯(lián)生物的HER3 ADC，能夠在保證安全的前提下，解決Her3靶點(diǎn)的困境，早日實(shí)現(xiàn)不可成藥靶點(diǎn)的突破。 ?

參考文獻(xiàn)： [1]?Mishra, Rosalin,?et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018). [2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222. [3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.?