生物分子凝聚物是亞細(xì)胞組織，其中功能相關(guān)的蛋白質(zhì)和核酸通過液-液相分離組裝在一起，然而，生物分子凝聚物極易受到遺傳風(fēng)險和細(xì)胞內(nèi)外各種因素的破壞，并且與許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。除了引發(fā)錯誤折疊種子蛋白質(zhì)聚集的成核聚合過程的經(jīng)典觀點外，生物分子凝聚物的病理轉(zhuǎn)變也可以促進神經(jīng)退行性疾病沉積物中蛋白質(zhì)的聚集。

此外，有人提出，位于突觸和神經(jīng)元的幾種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物是神經(jīng)元特異性凝聚物，顯示出類似液體的特性。由于它們的組成和功能修飾在神經(jīng)變性的背景下起著至關(guān)重要的作用，因此需要進一步研究以充分了解神經(jīng)元生物分子凝聚物的作用。在這篇文章中，作者將討論最近的發(fā)現(xiàn)，探索生物分子凝聚物在神經(jīng)元缺陷和神經(jīng)變性發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

區(qū)室化是真核細(xì)胞的一個關(guān)鍵特征，這使它們能夠?qū)⒐δ芟嚓P(guān)的生物分子集中在特定的亞細(xì)胞器中。隨著時間的推移，真核細(xì)胞已經(jīng)進化為創(chuàng)造獨特的環(huán)境，促進細(xì)胞器特異性生物分子（如溶酶體或線粒體）的功能。雖然膜結(jié)合細(xì)胞器與主要由兩親性磷脂組成的脂質(zhì)雙層，但蛋白質(zhì)和核酸的無膜組裝（定義為生物分子凝聚物）已成為產(chǎn)生細(xì)胞組織的另一種范例，生物分子凝聚物與周圍相分離，包含具有相關(guān)功能的分子子集，促進自身的許多生物過程）?，F(xiàn)在，通過液-液相分離 (LLPS) 的原理可以理解生物分子凝聚物的形成。

盡管在許多真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了生物分子凝聚物，但在結(jié)構(gòu)上與其他細(xì)胞不同的神經(jīng)元表現(xiàn)出許多獨特的生物分子凝聚物。神經(jīng)元在有絲分裂后，通常在其整個生命周期內(nèi)保持分化，但在神經(jīng)退行性疾病的大腦中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞重新進入細(xì)胞周期。除了通過血腦屏障的有限分子交換實現(xiàn)大腦的封閉性外，長壽的神經(jīng)元通常會在衰老過程中積累有毒的蛋白質(zhì)原纖維和聚集體。因此，重要的是研究可溶性和功能性蛋白質(zhì)如何演變?yōu)椴蝗苄院凸δ苁д{(diào)的聚集體，以更好地了解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制。

成核依賴性原纖維化是一個定義明確的模型，用于描述許多生物聚合物的形成，例如肌動蛋白和微管蛋白細(xì)胞骨架，但長期以來一直被認(rèn)為會產(chǎn)生神經(jīng)退行性疾病中常見的病理性蛋白原纖維。此外，最近的研究表明，液體到固體的相變是構(gòu)建病理性蛋白質(zhì)聚集體的另一種途徑。液體狀生物分子凝聚物變得更加致密和凝膠狀，并最終在致病環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔?。特別是，許多反映這些病理轉(zhuǎn)變的證據(jù)很容易在神經(jīng)退行性疾病的過程中識別出來，包括肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS)、額顳葉癡呆 (FTD)、亨廷頓病 (HD) 等。

圖1 生理和病理背景下的神經(jīng)元凝結(jié)物

結(jié)論和展望

在通過弱相互作用和多價相互作用實現(xiàn)的混合狀態(tài)和去混合狀態(tài)之間的生物分子分布的顯著轉(zhuǎn)變后，生物分子凝聚物被理解為生物現(xiàn)象的功能單元。多種致病因素，包括神經(jīng)退行性疾病的遺傳風(fēng)險或細(xì)胞應(yīng)激，會改變生物分子凝聚物的材料特性和動力學(xué)。在神經(jīng)元環(huán)境中，致病蛋白的纖維化在發(fā)生相變的異常生物分子凝聚物中得到促進。

此外，生物分子凝聚物的相變通常與它們的功能喪失有關(guān)。由于對神經(jīng)元凝聚物的研究仍處于早期階段，因此仍有很多需要了解的地方。這項工作將揭示神經(jīng)元凝結(jié)物的異常改變?nèi)绾我l(fā)神經(jīng)元功能障礙，例如軸突運輸受損、突觸可塑性喪失和興奮性毒性。許多被確定為神經(jīng)退行性疾病致病變異的突觸蛋白的遺傳位點可能是有吸引力的話題。此外，通過使用多細(xì)胞或動物模型建立比體外和細(xì)胞水平更高階的系統(tǒng)，從而來分析生物分子凝聚物的材料特性和動力學(xué)，以此反映神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)將是至關(guān)重要的，這些方法將拓寬對于該方向的了解，并被用作根據(jù)分子發(fā)現(xiàn)開發(fā)治療干預(yù)措施的橋梁。

參考文獻

Nam J and Gwon Y (2023) Neuronal biomolecular condensates and their implications in neurodegenerative diseases.Front. Aging Neurosci. 15:1145420.

doi: 10.3389/fnagi.2023.1145420

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團隊)

校審: Simon (Brainnews編輯部)