近日，美國(guó)知名新聞網(wǎng)站U.S.?News?& World Report發(fā)表文章稱，隨著細(xì)胞移植療法的應(yīng)用——這種療法的目標(biāo)是恢復(fù)糖尿病患者自身胰島素產(chǎn)生能力，醫(yī)學(xué)可能正朝著治愈1型糖尿病的方向邁進(jìn)[1]。

1型糖尿病(T1D)是一種代謝性自身免疫性疾病，胰腺(胰島)中分泌胰島素的?β細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致機(jī)體胰島素的絕對(duì)缺乏。T1D患者需要終身注射外源性胰島素或使用胰島素泵，不僅麻煩痛苦，而且部分患者血糖控制水平不佳。胰島移植是一種徹底治愈T1D的終極手段，胰島移植由于供體來源短缺，費(fèi)用昂貴而且術(shù)后需要終生進(jìn)行抗排斥治療，使其應(yīng)用受到極大限制[2]。

近年來，科學(xué)家利用干細(xì)胞強(qiáng)大的分化能力，使其定向分化為胰島細(xì)胞，有望解決既往胰島移植中供體短缺這一大難題。許多制藥公司也紛紛押寶干細(xì)胞治療1型糖尿病，投入大量資金與經(jīng)歷研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，制藥公司 Vertex 和ViaCyte便是其中的兩位代表，這兩家機(jī)構(gòu)的在研糖尿病干細(xì)胞療法近幾年備受關(guān)注。

第一代產(chǎn)品：?干細(xì)胞分化胰島治療T1D的初嘗試

?1型糖尿病的根本原因是由人體自身免疫系統(tǒng)破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞引起的，因此Vertex公司利用干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞來替換T1D患者體內(nèi)被破壞的胰島素分泌細(xì)胞。

其在研產(chǎn)品VX-880便是一種干細(xì)胞衍生的、完全分化的胰島細(xì)胞療法，用于治療1型糖尿?。═1D）。

研究人員在體外首先將胚胎干細(xì)胞經(jīng)過特定誘導(dǎo)使其定向分化為完全成熟的，具有分泌功能的胰島β細(xì)胞，而后將這些細(xì)胞通過肝門靜脈系統(tǒng)輸注給藥，用于替代1型糖尿病患者中被破壞的胰島細(xì)胞，旨在通過恢復(fù)患者的胰島細(xì)胞功能，包括葡萄糖反應(yīng)性胰島素的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)血糖水平[3]。

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在2021年，VX-880相繼通過了美國(guó)FDA的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)以及快速通道資格（FTD），目前其多中心的1/2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)招募17名患有嚴(yán)重低血糖和低血糖意識(shí)受損的1型糖尿病患者，將評(píng)估不同劑量VX-880的安全性和有效性。

根據(jù)近期其首例接受治療的患者數(shù)據(jù)已經(jīng)揭露[4]，雖然患者所接受VX-880劑量?jī)H為計(jì)劃劑量的一半，但在接受治療后第90天時(shí)，其恢復(fù)了自身胰島素的產(chǎn)生，C肽增加，糖基化血紅蛋白水平下降，每天胰島素注射量了減少91%。

圖片來自文獻(xiàn)[4]

正如國(guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)（JDFR）首席科學(xué)官 Sanjoy Dutta所說：“ Vertex 公司開發(fā)的產(chǎn)品可以立即緩解目前美國(guó)數(shù)千名排隊(duì)等待胰腺移植的患者，因?yàn)樗麄兊? 型糖尿病已經(jīng)發(fā)展到危及生命的地步?！?/p>

然而，該產(chǎn)品也存在不足之處，移植細(xì)胞不僅要克服1型糖尿病這一自身免疫性疾病所產(chǎn)生的抗體對(duì)其的攻擊，還要克服其作為一種異體組織所引起的機(jī)體排斥反應(yīng)。因此VX-880移植后需要長(zhǎng)期免疫抑制治療，這極大的限制了其臨床應(yīng)用。

第二代產(chǎn)品：給細(xì)胞穿上“盔甲”，避免排斥反應(yīng)

VX-880雖然在治療1型糖尿病中展示出巨大潛力，但用藥后繁瑣的抗排斥過程仍然需要解決。為此，諸多研究人員正在改進(jìn)這一初代產(chǎn)品，以便它們需要更少的免疫抑制治療，甚至根本不需要免疫抑制治療。

研究人員想到能否將移植細(xì)胞包裹在某種裝置中，這些裝置能夠允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣進(jìn)入，為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，但可以防止較大的免疫細(xì)胞進(jìn)入而攻擊移植細(xì)胞。

目前，Vertex 公司的相關(guān)產(chǎn)品正處于臨床前研究階段。另一家制藥公司ViaCyte也研發(fā)了相似產(chǎn)品，其產(chǎn)品VC-01便是將干細(xì)胞衍生細(xì)胞封裝在一個(gè)“大膠囊”內(nèi)，植入1型糖尿病患者皮下。

該產(chǎn)品的初步臨床試驗(yàn)表明，可在一定程度上避免免疫系統(tǒng)對(duì)植入細(xì)胞的攻擊，盡管在部分裝置內(nèi)部仍然檢測(cè)到免疫細(xì)胞，此外，移植細(xì)胞并沒有分化為具有分泌功能的細(xì)胞。雖然結(jié)果不佳，但是該產(chǎn)品極大的優(yōu)化了給藥途徑，而且可保證植入細(xì)胞在體內(nèi)的穩(wěn)定與存活。

為此，通過進(jìn)一步改進(jìn)，新一代產(chǎn)品PEC-01將細(xì)胞封裝于遞送裝置PEC-Direct袋，這一裝置并不是完全封閉的，允許血管進(jìn)入裝置并與植入的細(xì)胞相互作用，也正是這種原因?qū)е缕錈o法抵抗免疫細(xì)胞攻擊，需聯(lián)合使用免疫抑制治療。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

在評(píng)估PEC-01的臨床試驗(yàn)中[5]，15名1型糖尿病患者將PEC-01s植入皮下，隨訪26周細(xì)胞依然存活，并分化為具有分泌葡萄糖反應(yīng)性胰島素功能的β細(xì)胞。在接下來1年的時(shí)間里，患者外源性胰島素需求量減少了20%，血糖水平控制在正常范圍內(nèi)的時(shí)間增加了13%。（下圖為15名患者隨訪期間相關(guān)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)變化）

圖片來自文獻(xiàn)[5]

雖然利用特殊裝置將移植細(xì)胞與機(jī)體免疫系統(tǒng)隔絕開的研究目前遇到一些挑戰(zhàn)，但是研究人員并未放棄該計(jì)劃，ViaCyte公司表示將繼續(xù)改進(jìn)其方法，Vertex公司也計(jì)劃近期向FDA提交申請(qǐng)，測(cè)試其封裝植入物的安全性與有效性。

未來：利用基因編輯，使移植的細(xì)胞成為自己人

免疫系統(tǒng)是通過識(shí)別細(xì)胞表面特定蛋白從而將其判別為“入侵者”，因此研究人員設(shè)想能否利用當(dāng)下火熱的基因編輯技術(shù)將移植細(xì)胞表面相關(guān)蛋白剔除，從而使其被免疫系統(tǒng)判別為“自己人”，不被攻擊。

ViaCyte機(jī)構(gòu)的在研產(chǎn)品PEC-QT (VCTX210)使用基因編輯技術(shù)敲除了干細(xì)胞表面的T細(xì)胞攻擊有關(guān)蛋白基因，使得移植細(xì)胞不會(huì)受到宿主免疫系統(tǒng)攻擊，而后將細(xì)胞封裝于PEC-Direct袋中以實(shí)現(xiàn)遞送。該產(chǎn)品充分結(jié)合了基因編輯技術(shù)以及PEC-Direct袋遞送的優(yōu)點(diǎn)，目前其I期臨床試驗(yàn)正在開展中，陸續(xù)完成了患者入組及給藥，預(yù)計(jì)將于 2022 年 12 月完成。

展望：干細(xì)胞幫助更多的糖尿病患者

糖尿病無疑是本世紀(jì)的一大醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，其治療進(jìn)展備受關(guān)注，目前以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞替代療法有望解決這一挑戰(zhàn)。通過結(jié)合細(xì)胞和基因技術(shù)，不斷提高細(xì)胞治療的移植成功率與療效。

正如艾伯塔大學(xué)臨床胰島移植項(xiàng)目主任James Shapiro博士所說的一樣：“干細(xì)胞來源的胰島替代療法將解決胰島移植中的諸多問題，并有可能幫助更多的1型糖尿病患者。”相信在不久的將來，干細(xì)胞將能為糖尿病治愈提供另一種選擇！

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.usnews.com/news/health-news/articles/2022-02-25/researchers-may-be-close-to-a-cure-for-type-1-diabetes

[2]https://www.vrtx.com/research-development/pipeline/type-1-diabetes/

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04786262?term=VX-880&draw=2&rank=1

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20211018005226/en

[5]Ramzy A, Thompson DM, Ward-Hartstonge KA, et al. Implanted pluripotentstem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes.?Cell Stem Cell. 2021;28(12):2047-2061.e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861146/