期刊：Cell Host & Microbe? ? ??

影響因子：31.316

發(fā)表時(shí)間：2022年4月 ???????

研究團(tuán)隊(duì)：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院梁冠翔課題組與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Frederic Bushman課題組

一、研究背景

已知微生物為人類提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物，并促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育，影響早期發(fā)育和終身健康。微生物組與兒童疾病之間的關(guān)聯(lián)已被廣泛研究，而“病毒組”在生命早期與細(xì)菌一起定植在人體的過程卻鮮為人知。許多的證據(jù)顯示人類病毒組擁有巨大的多樣性和異質(zhì)性，與人類健康息息相關(guān)。本綜述總結(jié)了人體發(fā)育過程中腸道病毒群的建立及成熟過程，回顧了病毒組對(duì)兒童健康情況的影響。

二、人類腸道病毒的組成

?人類病毒組包括感染細(xì)菌的噬菌體和感染人類細(xì)胞的病毒。大約8%的人類基因組，包含整合的病毒序列——內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。Gregory等分析了2,697個(gè)腸道病毒組數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)97%以上的序列來(lái)自噬菌體。噬菌體在新生兒出生后立即在腸道中定植，在健康嬰兒3或4個(gè)月時(shí)才可檢測(cè)到真核病毒，且只占總腸道病毒群的一小部分。研究表明兒科疾病與噬菌體群落結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，噬菌體可能通過調(diào)節(jié)細(xì)菌微生物群或直接與宿主免疫系統(tǒng)相互作用來(lái)影響腸道健康，但因果關(guān)系尚不明確。

1、產(chǎn)前病毒

新生兒童在出生時(shí)是否攜帶病毒是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。有人提出在人類胎盤、羊水和胎兒中可能存在細(xì)菌，最終鑒定是各種形式的樣本污染。此外，無(wú)菌剖宮產(chǎn)可以產(chǎn)生無(wú)菌動(dòng)物，為子宮的無(wú)菌性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。目前已達(dá)成的共識(shí)是，健康新生兒在產(chǎn)前沒有形成腸道病毒組，病毒組是在出生后迅速獲得的。

2、兒童體內(nèi)病毒組的成熟

在新生兒期，腸道內(nèi)的主要定植細(xì)菌為兼性厭氧菌。研究確定了出生后3年內(nèi)微生物組成和功能的不同成熟階段，包括由母乳、攝入固體食物和其他因素驅(qū)動(dòng)的發(fā)育、過渡和穩(wěn)定階段。通過調(diào)查生命早期病毒組的起源，發(fā)現(xiàn)許多病毒組序列來(lái)自嬰兒腸道細(xì)菌基因組中的前噬菌體，嬰兒早期病毒組以溶原性噬菌體為主。

研究重新分析了11個(gè)公共病毒組數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)病毒豐度與年齡有關(guān)。病毒組的豐富度在前3年內(nèi)下降，在兒童期逐漸增加，在成年期達(dá)到峰值，然后在老年期下降。嬰兒腸道病毒可以被母乳調(diào)節(jié)。母乳中含有廣泛的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、微生物、免疫細(xì)胞、母體抗體、低聚糖和其他大分子，可以直接抑制真核病毒對(duì)嬰兒的定植。另一方面，母乳中可能同時(shí)含有真核和原核病毒，可傳播到嬰兒腸道。

3、通過前噬菌體誘導(dǎo)調(diào)節(jié)病毒組

從嬰兒糞便分離的細(xì)菌80%以上可誘導(dǎo)釋放噬菌體，基于培養(yǎng)的研究表明，1歲兒童糞便病毒組中的大多數(shù)噬菌體是溫和的，這些研究強(qiáng)調(diào)了前噬菌體誘導(dǎo)在發(fā)育中的腸道病毒體中的重要性。在腸道環(huán)境中觸發(fā)前噬菌體誘導(dǎo)的信號(hào)尚不完全清楚，原噬菌體也可以自發(fā)誘導(dǎo)。

4、兒童疾病中病毒組的改變

腸道微生物組的改變與多種兒科疾病有關(guān)，本綜述總結(jié)了人類腸道病毒組在兒童疾病(包括炎癥性腸?。↖BD）、原因不明的腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良和自身免疫性疾病)中的一些最新發(fā)現(xiàn)。

• 1）兒童IBD

IBD包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，已有研究表明IBD與病毒組改變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)兒童CD患者腸道尾病毒目的相對(duì)豐度增加，而Microviridae的相對(duì)豐度降低，具體作用機(jī)制尚不清楚。一種推測(cè)是腸道炎癥觸發(fā)了前噬菌體誘導(dǎo)，而一些噬菌體(如尾病毒目)優(yōu)先從細(xì)菌基因組中誘導(dǎo)。另一種解釋是，腸道內(nèi)噬菌體種群的改變可能直接與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，引發(fā)了腸道炎癥。

• 2)不明原因的小兒腹瀉

腹瀉病是兒童死亡的常見原因，引起兒童腹瀉的病毒病原體有輪狀病毒、諾如病毒、星狀病毒、腸道病毒、腺病毒等。病毒組研究揭示了腹瀉患者體內(nèi)潛在的新型病毒，如細(xì)小病毒bufavirus。

• 3)營(yíng)養(yǎng)不良

營(yíng)養(yǎng)不良的兒童腸道微生物群發(fā)生了改變，以微生物群為導(dǎo)向的食品療法可用于治療營(yíng)養(yǎng)不良，這也強(qiáng)調(diào)了微生物群的重要性。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，發(fā)育不良兒童的溫和噬菌體較少，多樣性也較低。以上研究表明，發(fā)育不良兒童腸道中噬菌體種群的改變可能通過調(diào)節(jié)細(xì)菌群落進(jìn)而影響宿主代謝或促進(jìn)腸道炎癥，確切機(jī)制仍有待研究。

• 4)自身免疫疾病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，通常發(fā)生在兒童期和青年期。在一個(gè)家族研究中發(fā)現(xiàn)，一型糖尿病患者腸道病毒高于其正常的兄弟姐妹。頻繁的腸道病毒感染也與其他自身免疫性疾病有關(guān)，如乳糜瀉，提示腸道病毒感染不是特異性的，也有可能是自身免疫性疾病的結(jié)果。

三、總結(jié)與展望

自2008年以來(lái)，兒科病毒研究取得了巨大進(jìn)展，人們對(duì)出生后人類病毒群的最初定植、病毒組成的動(dòng)態(tài)以及前3年的噬菌體-細(xì)菌相互作用有了初步的了解。前噬菌體誘導(dǎo)可能是兒童腸道微生物群的重要調(diào)節(jié)因子。母乳在塑造嬰兒病毒組方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而飲食通常是成人和兒童病毒組的調(diào)節(jié)劑。目前對(duì)疾病相關(guān)的病毒組改變有了大致的了解，未來(lái)的研究方向可以專注于探索內(nèi)在的因果效應(yīng)。

觀看回放

2022年11月30日，凌恩生物特邀本綜述通訊作者——梁冠翔老師做客凌波微課，為我們帶來(lái)最新的研究成果。小伙伴們可點(diǎn)擊下方鏈接觀看回放內(nèi)容，更多咨詢請(qǐng)關(guān)注凌波微課公眾號(hào)。