背景介紹

? ? ? 五元芳雜環(huán)是一類非常常見的雜環(huán)體系，在藥物、農(nóng)藥、功能性材料中有著廣泛的應(yīng)用?；谖逶s環(huán)的C-N衍生化，尤其是與脂肪胺類的衍生，是藥物化學(xué)研究中經(jīng)常會用到的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，然而此類偶聯(lián)反應(yīng)難度較大，常用的合成策略有：Buchwald偶聯(lián)，Ullmann偶聯(lián)，SNAr，Chan-Lam偶聯(lián)等，在實(shí)際應(yīng)用中經(jīng)常需要嘗試多種不同反應(yīng)策略，對大量的催化劑、配體進(jìn)行廣泛篩選才能得到較為理想的結(jié)果。

? ? ? 基于鈀催化的五元芳雜環(huán)-脂肪胺偶聯(lián)反應(yīng)主要存在以下幾大難點(diǎn)：

? ? ? 1、相較于六元雜環(huán)體系，體積更小、更為富電子的五元雜環(huán)體系還原消除難度更大，甚至是反應(yīng)的決速步周；由此帶來的β-氫消除副反應(yīng)，影響產(chǎn)物的收率，個別情況下甚至只會產(chǎn)生亞胺副產(chǎn)物；

?? ? ?2、五元雜環(huán)與金屬配位，使金屬失活；

? ? ? 3、部分五元雜環(huán)體系在強(qiáng)堿性環(huán)境下不穩(wěn)定；

? ? ? GPhos是Buchawald教授課題組新近開發(fā)的一類膦配體，前期研究顯示GPhos對六元芳雜環(huán)與脂肪胺/芳香胺的偶聯(lián)效率甚佳，包括α-tertiary伯胺，如金剛烷胺等，叔丁胺等，本篇論文Buchwald教授拓展了其在五元雜環(huán)中的應(yīng)用，采用更為溫和的NaOTMS做堿，對大多數(shù)五元雜化底物，均能得到理想的反應(yīng)效果。

反應(yīng)開發(fā)以及Scope study：

? ? ? 堿對Buchawld反應(yīng)的效率有著非常大的影響，在該反應(yīng)中選擇了Buchwald偶聯(lián)中不太常見的堿：NaOTMS（pKaH=11），但卻給出了非常好的偶聯(lián)效果，堿的進(jìn)化以及選擇邏輯在于：需要有合適的堿性（pKaH）促進(jìn)還原消除歷程，但又不至于導(dǎo)致底物的分解。如將叔丁醇鈉（pKaH=19）替換為堿性較弱的三氟甲基叔丁醇鈉(pKaH=13)后，轉(zhuǎn)化率和收率具有了非常大的提高。另外堿在所用反應(yīng)溶劑中的溶解度等也是影響B(tài)uchawald效率的因素之一。RuPhos比較適用于脂肪胺類的Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)，但在該實(shí)例中，其效率遠(yuǎn)低于GPhos。

? ? ? 在底物適用性范圍的研究中，多數(shù)雜環(huán)體系在非常低的催化劑載量下可給出理想的反應(yīng)收率（溫度范圍：50 ~90 °），包括噻吩、惡唑、咪唑、三氮唑等。胺類底物包括脂肪伯胺、脂肪仲胺等，上述數(shù)據(jù)證實(shí)此反應(yīng)具有非常廣的應(yīng)用潛力。

總結(jié)

? ??? 五元雜環(huán)C-N偶聯(lián)反應(yīng)一直是合成研究中的難點(diǎn)，很多時候由于化學(xué)的不可及性而不得不更改分子設(shè)計(jì)方案，借助Buchwal教授在五元雜環(huán)C-N偶聯(lián)反應(yīng)方面的成果，有望拓展五元雜環(huán)胺類的Chemspace。目前GPhos配體已有商業(yè)化產(chǎn)品（Cas: 2489243-29-8），部分供應(yīng)商能夠提供Pre-Catalyst，在分子合成遇到瓶頸時，值得一試。

參考文獻(xiàn)

Pd-Catalyzed Amination of Base-Sensitive Five-Membered Heteroaryl Halides with Aliphatic Amines. https://doi.org/10.1021/jacs.2c13520;