隨著免疫治療在肝癌領(lǐng)域中應(yīng)用的逐步廣泛，如何有效篩分免疫獲益型人群至關(guān)重要，而肝癌中的Biomarker研究進展又很緩慢，在這篇綜述中，我們對HCC生物標(biāo)志物的發(fā)展現(xiàn)狀進行了總結(jié)。我們還對該領(lǐng)域潛在的新型生物標(biāo)志物和最有前景的未來研究方向提供了一些見解。

摘要

免疫檢查點抑制劑（ICIs）目前廣泛用于治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者。兩種不同的含ICI的方案，atezolizumab加貝伐單抗和tremlimumab加杜伐單抗，現(xiàn)在已被批準(zhǔn)為這種情況下的標(biāo)準(zhǔn)護理一線療法。然而，盡管與索拉非尼相比，生存結(jié)果有了顯著改善，但大多數(shù)晚期HCC患者并沒有從這些方案中獲得持久的益處?；蚪M測序的進展，包括單細(xì)胞RNA測序（腫瘤材料和血液樣本）的使用，以及免疫細(xì)胞鑒定策略和其他技術(shù)，如放射組學(xué)和微生物群分析，已經(jīng)為鑒定新的預(yù)測性生物標(biāo)志物創(chuàng)造了相當(dāng)大的潛力，從而能夠準(zhǔn)確選擇最有可能從ICIs中獲益的患者。在這篇綜述中，我們總結(jié)了HCC的免疫學(xué)數(shù)據(jù)以及接受ICIs治療該疾病的患者的結(jié)果。然后，我們概述了當(dāng)前生物標(biāo)志物的使用和過去5年的發(fā)展，包括基因特征、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、高維流式細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞RNA測序，以及涉及微生物組、放射組學(xué)和臨床標(biāo)志物的方法。然后討論了HCC中進一步開發(fā)生物標(biāo)志物的新概念，包括生物標(biāo)志物驅(qū)動的試驗、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和綜合“大數(shù)據(jù)”分析方法。這些概念都有可能更好地識別最有可能從ICIs中受益的患者，并促進新治療方法的發(fā)展。

表1.?ICIs和ICIs為基礎(chǔ)方案治療HCC研究匯總

圖1.進行嚴(yán)格生物標(biāo)志物研究所需的材料

成功的生物標(biāo)志物研究需要在醫(yī)療記錄中進行標(biāo)準(zhǔn)化、細(xì)致的臨床元數(shù)據(jù)獲取和記錄。臨床樣本（包括尿液、血液或組織樣本）可以作為臨床常規(guī)或特定取樣的一部分獲取，并可用于進一步的下游分析。結(jié)合可用的影像數(shù)據(jù)，利用人工智能整合大型數(shù)據(jù)集具有優(yōu)化生物標(biāo)志物檢測和評估的潛力。ctDNA，循環(huán)腫瘤DNA；irAEs，免疫相關(guān)不良事件；NLR，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；PBMCs，外周血單個核細(xì)胞；PLR，血小板與淋巴細(xì)胞比值。

圖2. HCC免疫治療的各種候選生物標(biāo)志物來源綜述

腫瘤組織樣本的分析能夠評估腫瘤衍生的生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/DNA錯配修復(fù)（MSI/MMR）和/或選定的蛋白質(zhì)，如PD-L1。基因表達(dá)特征也可以來源于腫瘤組織樣本。獲取腫瘤組織樣本還可以研究腫瘤免疫微環(huán)境（TiME），包括淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞。腫瘤衍生或免疫相關(guān)可溶性因子以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）都可以在外周血樣本中進行測量，從而以非侵入性的方式提供腫瘤生物學(xué)信息。外周免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞（如血小板）的表型和功能也可能被用作生物標(biāo)志物。腸道微生物組能夠通過肝門靜脈直接影響腫瘤并調(diào)節(jié)外周免疫反應(yīng)。AFP，甲胎蛋白；CRP、C反應(yīng)蛋白；MDSCs，骨髓來源的抑制細(xì)胞；NK細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞；Treg，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；Trm，組織駐留記憶T細(xì)胞。

表2.?臨床試驗樣本的探索性生物標(biāo)志物分析

圖3. 生物標(biāo)志物識別研究的試驗設(shè)計

所有參與臨床試驗或生物標(biāo)志物研究的患者都將接受采樣，以在基線時提供生物樣本，以便進行生物標(biāo)志物的識別和/或監(jiān)測。在隨訪時間點，可能在治療期間或之后，評估臨床反應(yīng)和其他參數(shù)，并可以獲得另一組樣本。反應(yīng)的患者可以在多個時間點進行采樣，以便識別與持續(xù)反應(yīng)和/或獲得性抵抗有關(guān)的生物標(biāo)志物。

圖4. 生物標(biāo)志物驅(qū)動的臨床試驗的試驗設(shè)計

a、 對患者進行一種或多種預(yù)測性生物標(biāo)志物的篩選。在匹配的情況下，患者被納入亞研究，在亞研究中，他們接受基于特定生物標(biāo)志物的治療。如果沒有檢測到生物標(biāo)志物，則將患者納入非匹配研究組或亞研究。

b、 涉及不同組織學(xué)腫瘤（包括肝細(xì)胞癌（HCC））患者的籃子試驗?zāi)軌蜃R別腫瘤不可知的生物標(biāo)志物。隨后，患者被納入生物標(biāo)志物亞研究，接受匹配的靶向治療，如果沒有檢測到生物標(biāo)志物，則接受非匹配亞研究。

c、 對患者進行特定生物標(biāo)志物的篩選，如果匹配，則將其納入適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物組。根據(jù)早期治療第二次活檢樣本的結(jié)果，患者將被隨機分配到不同的治療組，采用適應(yīng)性的患者特異性方法。

參考文獻

Greten TF, Villanueva A, Korangy F, Ruf B, Yarchoan M, Ma L, Ruppin E, Wang XW. Biomarkers for immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Nov;20(11):780-798. doi: 10.1038/s41571-023-00816-4IF: 78.8?Q1?IF: 78.8?Q1?. Epub 2023 Sep 19. PMID: 37726418IF: 78.8?Q1?IF: 78.8?Q1?.