編者按

有人說(shuō)，脂肪是女性一生之?dāng)?，如今?ài)美愛(ài)健康的男性也加入了敵視脂肪的行列，那么脂肪組織真的和我們站對(duì)立面嗎？并非如此。

脂肪組織其實(shí)是人體中一個(gè)重要的內(nèi)分泌、免疫、再生器官，而且它和其他器官一樣會(huì)衰老。更有甚者，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的衰老會(huì)加速身體其他部分的衰老，避免脂肪組織衰老則能夠延長(zhǎng)健康壽命！

全國(guó)排名第一的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整形外科，近期在頂級(jí)期刊《Nature》子刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了一篇綜述文章，全面解答了三個(gè)方面的問(wèn)題：脂肪組織是怎樣隨年齡變化的？胰島素抵抗和慢性炎癥原來(lái)都能歸功于脂肪組織？以及是否已經(jīng)值得有注意的、干預(yù)脂肪組織的抗衰方法？今天，筆者將為大家詳細(xì)解讀這篇綜述。

圖注：綜述題為《脂肪組織衰老：機(jī)制和治療意義》，由上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院整形外科發(fā)表

脂肪組織

脂肪組織是人體最大的能量?jī)?chǔ)存器和內(nèi)分泌器官，維持著全身葡萄糖、脂質(zhì)和能量的穩(wěn)態(tài)[1]。

它可以分為白色脂肪組織、棕色脂肪組織和米色脂肪組織[1]。

白色脂肪組織是主要的脂肪儲(chǔ)存場(chǎng)所，人體的能量倉(cāng)庫(kù)，主要分布于皮下和內(nèi)臟，也參與多種免疫和內(nèi)分泌反應(yīng)。棕色脂肪組織則位于人類的肩胛骨之間、鎖骨上方、腎臟上方和主動(dòng)脈旁的間隙中，是一種通過(guò)不顫抖產(chǎn)熱，在寒冷環(huán)境中維持體溫的關(guān)鍵產(chǎn)熱細(xì)胞，能夠增強(qiáng)能量消耗。而米色脂肪組織來(lái)源于白色脂肪組織干細(xì)胞庫(kù)，分布廣泛，卻和棕色脂肪組織作用相似[1-2]。

這三者都需要保持合適的量，在能量平衡方面，白色脂肪儲(chǔ)能，棕色、米色脂肪耗能，兩方失衡會(huì)導(dǎo)致肥胖或機(jī)體能量不足。同時(shí)白色脂肪太少會(huì)影響女性月經(jīng)來(lái)潮甚至導(dǎo)致閉經(jīng)，棕色和米色脂肪太少有無(wú)法維持體溫的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

圖注：三種脂肪組織對(duì)比，圖片來(lái)自heho健康

此外，我們還能按部位將脂肪組織分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪[1]。

隨著年齡增長(zhǎng)，

脂肪組織會(huì)發(fā)生什么改變呢？

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，小鼠的白色脂肪組織會(huì)早于其他器官出現(xiàn)老年的基因表達(dá)改變[3]，也就是說(shuō)，脂肪組織的改變意味著機(jī)體開(kāi)始衰老。

脂肪組織隨衰老的改變包括三個(gè)方面：脂肪組織的重分布、脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞功能的減退，以及脂肪細(xì)胞本身的衰老[1]。

脂肪組織的重分布

脂肪的重分布有兩種表現(xiàn)：

一是隨著年齡增長(zhǎng)，下半身的皮下脂肪減少，內(nèi)臟脂肪增加[4]。盡管有礙美觀，但皮下脂肪似乎有益于糖尿病、血脂、心血管疾病[5]。反而是沒(méi)那么顯眼的內(nèi)臟脂肪危害更大，它的增加提高了年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

圖注：黃色代表皮下脂肪，紅色代表內(nèi)臟脂肪，隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)兩者的重分布

二是棕色和米色脂肪組織則隨年齡的增加而減少并且功能下降[1]。年齡相關(guān)的SIRT1減少，阻礙白色脂肪組織向米色脂肪組織的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致米色脂肪組織減少[6]。衰老相關(guān)的線粒體功能受損和線粒體中產(chǎn)熱的解耦連蛋白1表達(dá)減少，加上老年人交感神經(jīng)活性低導(dǎo)致的，寒冷環(huán)境中棕色脂肪組織激活情況不佳，這些因素共同導(dǎo)致棕色脂肪組織耗能和產(chǎn)熱能力降低[7-8]。于是老年人出現(xiàn)熱失調(diào)和能量失衡，難以維持體溫且容易肥胖[9]。

脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞的增殖和分化能力下降

從30歲開(kāi)始，脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞的增殖逐漸減少，50歲時(shí)這種減少達(dá)到頂峰[1]。

而脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞的脂質(zhì)生成能力也隨年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)下降?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，老年人脂肪組織中，C/EBPα和PPAR-γ的基因表達(dá)都降低，其中前者是前脂肪細(xì)胞分化和脂肪細(xì)胞維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，后者是一種核受體，它的激活能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的吸收和脂質(zhì)生成[10-12]。

再加上抗脂肪生成因子水平升高，繼續(xù)抑制脂質(zhì)生成[1]。

幾方面原因綜合，導(dǎo)致成熟的脂肪細(xì)胞不足或功能障礙，老化的脂肪組織儲(chǔ)存脂肪的能力下降，其他組織和器官暴露在游離的脂肪酸中，受到脂毒性的損害[13]。

圖注：隨著衰老進(jìn)程，衰老細(xì)胞累積，脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞功能障礙，免疫細(xì)胞失調(diào)

脂肪細(xì)胞本身的衰老

脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞一樣，也會(huì)逐漸老化。除了細(xì)胞本身功能障礙，它們還會(huì)分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP），即衰老信號(hào)[1]，抑制周圍未衰老的祖細(xì)胞生成脂肪，與衰老細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，只有 20% 的脂肪祖細(xì)胞會(huì)有脂肪蓄積，而與非衰老細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，出現(xiàn)脂肪積蓄的祖細(xì)胞比例會(huì)上升至50%以上[14]。

與脂肪組織密切相關(guān)的

胰島素抵抗和慢性炎癥

除了上文提到的脂肪組織發(fā)生的變化和后果外，研究者們還從微觀的角度，對(duì)脂肪組織導(dǎo)致胰島素抵抗和慢性炎癥進(jìn)行了解釋。

胰島素抵抗其實(shí)和脂肪組織息息相關(guān)，比如以胰島素抵抗為特點(diǎn)的2型糖尿病和肥胖相關(guān)性極高?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，胰島素生成和釋放的信號(hào)傳遞中與年齡相關(guān)的缺陷，在脂肪組織中表現(xiàn)得更為明顯，這表明脂肪組織可能是衰老過(guò)程中胰島素抵抗的起源[15]。

原因在于，一方面脂肪細(xì)胞本身和脂肪細(xì)胞外基質(zhì)中因?yàn)樗ダ?，出現(xiàn)肥大、營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸效率低下、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)不良等等年齡相關(guān)的變化，影響營(yíng)養(yǎng)和能量穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體更容易發(fā)生代謝性疾病[16]。另一方面脂肪組織釋放的細(xì)胞因子，比如胰島素信號(hào)增敏劑——脂聯(lián)素，在衰老過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)失調(diào)，導(dǎo)致衰老相關(guān)的慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[17-18]。

而衰老的一大標(biāo)志、和很多衰老相關(guān)慢性病相關(guān)的低水平慢性炎癥，也要?dú)w于脂肪組織。前脂肪細(xì)胞被認(rèn)為是衰老過(guò)程中炎性細(xì)胞因子的主要來(lái)源[1]。比如，人體30%的血清IL-6（一種公認(rèn)的炎癥因子）由白色脂肪組織產(chǎn)生，內(nèi)臟的白色脂肪組織產(chǎn)生的IL-6水平還要高于皮下脂肪組織[1]。而失調(diào)的脂肪組織產(chǎn)生游離脂肪酸，也會(huì)促進(jìn)炎癥[19]。

圖注：脂肪老化發(fā)生的各種變化

一些干預(yù)脂肪組織的抗衰方式

其實(shí)目前很多抗衰方式都干預(yù)了脂肪組織。

Senolytics

Senolytics通過(guò)殺傷衰老細(xì)胞抗衰，比如聯(lián)合使用達(dá)沙替尼-a 和槲皮素-酪氨酸激酶抑制劑，可以緩解衰老相關(guān)的身體功能障礙，包括最大步行速度、懸掛耐力和握力，同時(shí)降低 24-27個(gè)月的小鼠（相當(dāng)于75-90歲的人類）的死亡風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)壽命[20]。在一項(xiàng)研究中，接受Senolytics治療的老年糖尿病腎病患者，在11天內(nèi)表現(xiàn)出了脂肪組織衰老細(xì)胞和SASP明顯減少[21]。

PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮(TZD)

噻唑烷二酮類藥物在臨床上常用于糖尿病治療（如羅格列酮、吡格列酮等），能夠改善胰島素抵抗[22]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量 PPARγ 激動(dòng)劑噻唑烷二酮（TZD)可能是一種對(duì)抗衰老、延長(zhǎng)壽命的新型干預(yù)措施。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的內(nèi)臟脂肪組織對(duì)TZD治療的反應(yīng)最大，特別是炎癥反應(yīng)方面。TZD治療下，小鼠年齡相關(guān)的脂肪組織下降得到改善，衰老白色脂肪組織中的炎癥和纖維化減少，表現(xiàn)了對(duì)維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)的益處[23]。

經(jīng)典熱量限制法

熱量限制法是抗衰老領(lǐng)域最經(jīng)典的方式，最直接的對(duì)脂肪組織的干預(yù)，是可以通過(guò)長(zhǎng)期減少總熱量攝入（在不造成營(yíng)養(yǎng)不良的前提下）來(lái)防止異常脂肪堆積[24]。

此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，PPARγ介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而下調(diào)，但是熱量限制法則可以逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，可抑制白色脂肪組織中與年齡相關(guān)的大部分變化[25]。

有趣的是，當(dāng)科學(xué)家們對(duì)大鼠的內(nèi)臟脂肪組織進(jìn)行手術(shù)切除，得到的延壽效果差不多相當(dāng)于熱量限制的20%[26]。或許熱量限制法的一部分效果正是通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪組織達(dá)成的。

通過(guò)模擬熱量限制對(duì)抗衰老的機(jī)制，被稱為熱量限制模擬物的一些藥物也能起到抗衰老的作用，比如抗衰領(lǐng)域的明星物質(zhì)二甲雙胍，能夠通過(guò)提高與脂質(zhì)代謝相關(guān)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21)水平，來(lái)防止異常的白色脂肪細(xì)胞累積[27]。

并且，相比其他熱量限制模擬物，二甲雙胍的獨(dú)到之處在于它還能改善PPAR信號(hào)傳導(dǎo)、線粒體脂肪酸氧化和脂肪組織中的膠原三聚化，對(duì)抗脂肪組織的衰老變化[28]。

基因編輯

盡管存在很大爭(zhēng)議，但基因治療仍然是很有前途的疾病治療和抗衰方法，并且在逐漸從愿景變?yōu)榕R床現(xiàn)實(shí)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟白色脂肪組織中Nrip1基因的表達(dá)隨著衰老而增加，可能與衰老過(guò)程中的內(nèi)臟脂肪組織的增加有關(guān)。于是他們將目光投向Nrip1基因缺失的小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠卵巢周圍白色脂肪組織中的衰老細(xì)胞和促炎因子減少，而自噬活性增加，最終健康壽命延長(zhǎng)[29]。

可見(jiàn)干預(yù)脂肪組織的抗衰方法和年齡相關(guān)疾病治療方法，前途一片光明。

筆者總結(jié)一下，本篇綜述告訴了我們，脂肪組織在衰老過(guò)程中會(huì)發(fā)生顯著變化，而且是在衰老早期就會(huì)發(fā)生，這些變化其實(shí)促進(jìn)了人體衰老和年齡相關(guān)疾病的發(fā)生。而現(xiàn)在已有一些研究證明，逆轉(zhuǎn)脂肪組織的某些變化對(duì)健康是有益的，我們可以期待，未來(lái)會(huì)有更多干預(yù)脂肪組織的抗衰新方法出現(xiàn)！

—— TIMEPIE ——

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