炎癥參與了導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及其并發(fā)癥的慢性過(guò)程，以及急性缺血性事件。因此，調(diào)節(jié)炎癥被認(rèn)為是一種很有前途的治療策略。由炎癥細(xì)胞和血管細(xì)胞產(chǎn)生和識(shí)別的細(xì)胞因子的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮關(guān)鍵作用，并協(xié)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的進(jìn)程。通過(guò)與膜受體結(jié)合，這些可溶性介質(zhì)觸發(fā)特定的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活和細(xì)胞功能的深度調(diào)節(jié)。在心腦血管領(lǐng)域，刺激和抑制細(xì)胞因子為疾病的治療靶點(diǎn)。

細(xì)胞因子的來(lái)源和分類

幾乎每一種細(xì)胞類型都產(chǎn)生細(xì)胞因子，它是免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)因子，然而，它們的作用取決于靶向細(xì)胞。細(xì)胞因子的活性取決于局部環(huán)境，不同的細(xì)胞因子具有相似特性或協(xié)同作用。在大多數(shù)情況下，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子都是同時(shí)釋放的，并同樣有助于有效的免疫反應(yīng)。
由于不可能根據(jù)細(xì)胞因子的來(lái)源或作用來(lái)加以區(qū)分。一種常用的分類是基于它們的結(jié)構(gòu)：白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子、干擾素和生長(zhǎng)因子。有時(shí)，根據(jù)其來(lái)源進(jìn)行分類可能是有用的，因此產(chǎn)生了脂肪因子、骨因子和肌因子。這里主要討論IL和TNF。

白細(xì)胞介素

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)白細(xì)胞介素 ，分別命名為IL-1~IL-38，功能復(fù)雜，成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊。IL在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，此外還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。免疫系統(tǒng)細(xì)胞的增殖、分化和功能受到一系列細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可將其分為幾個(gè)蛋白質(zhì)家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、TNF家族和造血因子家族等。IL功能關(guān)系免疫反應(yīng)的表達(dá)和調(diào)節(jié)，來(lái)源于淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞等的許多因子參與了這種調(diào)節(jié)。

腫瘤壞死因子

TNF是一種由巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌感染或其他免疫源反應(yīng)自然產(chǎn)生的細(xì)胞因子，是由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白，是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子。TNF與干擾素協(xié)同作用可殺死腫瘤細(xì)胞。根據(jù)其來(lái)源和結(jié)構(gòu)不同分為2種類型，即TNF-α和TNF-β。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，脂多糖（LPS）是較強(qiáng)的刺激劑。TNF-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細(xì)胞分泌TNF-β。

細(xì)胞因子在心腦血管病病理中的作用

炎癥驅(qū)動(dòng)缺血/再灌注損傷后急性心腦血管缺血事件。缺血期已出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)水腫，而再灌注早期則表現(xiàn)為快速而強(qiáng)烈的細(xì)胞外水腫，隨后數(shù)小時(shí)內(nèi)，水腫逐漸消退，包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞侵襲腦組織，接著是強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。對(duì)缺血性卒中后的大腦組織，細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和激活、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，因此長(zhǎng)期以來(lái)一直是心腦血管病的潛在治療靶點(diǎn)。

靶向TNF-α策略治療缺血性心腦血管病

當(dāng)血管閉塞或灌注不足時(shí)，免疫反應(yīng)從缺血實(shí)質(zhì)附近開始，然后延伸到缺血區(qū)，最終擴(kuò)散到全身，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，促進(jìn)TNF-α的釋放。研究表明，缺血損傷后1 d腦組織中TNF-α水平可能繼續(xù)升高，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)。TNF-α是感染控制、自身免疫、過(guò)敏性疾病、抗腫瘤活性等免疫過(guò)程中的核心中介因子。TNF-α影響血管內(nèi)皮的機(jī)制包括刺激組織因子和白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，激活基質(zhì)金屬蛋白酶，通過(guò)黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激。研究表明，TNF-α可以破壞腦循環(huán)之間的保護(hù)屏障。TNF-α在缺血性卒中時(shí)腦缺血和缺血/再灌注損傷的病理生理學(xué)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

在臨床前研究中，以TNF-α為靶點(diǎn)治療卒中的積極作用已被證實(shí)。有3種有效的方法可以干擾TNF-α的作用：阻斷受體、干擾TNF-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和去除效應(yīng)因子中TNF-α蛋白。目前TNF-α抑制劑主要用于治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病，包括enanercib、infliximab、adalimumab、pertuzumab、golimumab等。腦室注射腫瘤壞死因子受體-1（TNFR1）誘導(dǎo)劑受體或抗TNF-α抗體，以及全身注射腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶（TACE）抑制劑可減輕卒中患者缺血性腦損傷。Lin等發(fā)現(xiàn)R-7050（TNF-α拮抗劑Ⅲ）可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變化、TNF-α受體/核因子-κB（NF-κB）炎癥信號(hào)傳導(dǎo)以及血腦屏障破壞，最終減少腦梗死面積。在老年動(dòng)物中，使用阿達(dá)木單抗（TNF-α-抑制抗體）治療的小鼠減少了卒中后缺陷并提高了卒中后存活率。

靶向ILs策略治療缺血性心腦血管病

IL-1β在大腦中高度表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和離子通道的表達(dá)和活性。缺血性卒中后，IL-1β水平的急劇升高主要是由于局部小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和入侵的巨噬細(xì)胞。同樣，在小鼠腦缺血再灌注損傷模型中，損傷細(xì)胞和血小板在缺血腦內(nèi)釋放的IL-1α水平在7 d后升高，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血腦屏障損傷。調(diào)節(jié)IL-1信號(hào)的藥物在卒中實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出治療潛力。中央和外周給予IL-1Ra均可改善tMCAO和pMCAO后的缺血性腦損傷。

在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，急性缺血性卒中增加了循環(huán)中IL-6的水平，突出了這種分子作為治療靶點(diǎn)的潛力。在生理?xiàng)l件下，IL-6被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。IL-6抑制劑tocilizumab的使用與微血管內(nèi)皮功能的改善有關(guān)。越來(lái)越多的研究表明，IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管病中均有不同程度的升高，并在缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥、血管閉塞等刺激下參與心腦血管病的發(fā)生發(fā)展。

炎癥作為體內(nèi)最重要的防御機(jī)制之一，幫助機(jī)體對(duì)抗感染、損傷和組織破壞。然而，一旦炎癥失控或長(zhǎng)期存在，大量的炎癥細(xì)胞會(huì)聚集在血管病變部位，釋放潛在的有毒物質(zhì)，直接損傷腦組織，最終導(dǎo)致神經(jīng)元水腫，甚至死亡。此外，炎癥常伴有氧化應(yīng)激，產(chǎn)生過(guò)多的活性氧（ROS）。較強(qiáng)的氧化活性也能破壞正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心腦血管病的進(jìn)展。此外，急性期炎癥可直接影響血栓形成。

巨噬細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，在免疫功能紊亂和過(guò)度炎癥的情況下，巨噬細(xì)胞可穿透受損的血管內(nèi)皮，促進(jìn)斑塊形成和血管壁纖維化，導(dǎo)致血管管腔閉塞，加重缺血/再灌注損傷。炎癥過(guò)程中釋放的細(xì)胞因子也能改變內(nèi)皮細(xì)胞正常的抗凝和促纖溶特性，尤其是IL-6，它通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)加速纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血栓形成。

IL-6是一種上游細(xì)胞因子，反映炎癥反應(yīng)，也是預(yù)測(cè)心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，其通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與心腦血管病的發(fā)病。IL-6通過(guò)與其特異性受體IL-6R結(jié)合并相互作用，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物糖蛋白130，在心腦血管系統(tǒng)中起級(jí)聯(lián)作用，從而參與心腦血管病。雖然部分機(jī)制尚不清楚，但可以預(yù)測(cè)IL-6在心腦血管病中的作用將為疾病的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供新的理論依據(jù)。在心腦血管病治療中，IL-6阻斷策略可提供一種新的治療潛力。深入研究IL-6與心腦血管病的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制，對(duì)心腦血管病的防治具有重要意義。

IL-10在抗炎細(xì)胞因子中是比較典型的一種。IL-10在動(dòng)脈粥樣硬化病變中表達(dá)，與低水平的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和細(xì)胞死亡有關(guān)。IL-10可以抑制斑塊進(jìn)展和破裂的不同過(guò)程，如NF-κB介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、組織因子和環(huán)氧合酶（COX）的表達(dá)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)性卒中，該細(xì)胞因子被證實(shí)的抗炎作用顯示出重要的神經(jīng)保護(hù)作用。IL-10過(guò)表達(dá)的動(dòng)物在pMCAO后短期梗死體積和凋亡減少，而外源性IL-10通過(guò)限制卒中后炎癥表現(xiàn)出治療潛力。

IL-4主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗炎和促炎雙重作用。在缺血性卒中動(dòng)物模型中，tMCAO后外源性IL-4給予能改善卒中后運(yùn)動(dòng)和行為功能。

未來(lái)展望

細(xì)胞因子功能知識(shí)的進(jìn)展和創(chuàng)新治療工具的開發(fā)將引領(lǐng)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)在心腦血管疾病中的未來(lái)應(yīng)用。應(yīng)該重新定義心腦血管病變的概念：不再是局部疾病，而是全身炎癥的局部慢性病灶。認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)變有助于思考和開發(fā)具有治療潛力的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑。免疫調(diào)節(jié)療法的高潛力將對(duì)未來(lái)的心腦血管病變治療學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

特邀專家

• 二級(jí)教授、一級(jí)主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)學(xué)科帶頭人

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)主任委員

• 中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)主任委員

• 《中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》主編

• 廣東省卒中學(xué)會(huì)法定代表人、副會(huì)長(zhǎng)