這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

二甲雙胍，在上世紀(jì)50年代初期被發(fā)現(xiàn)具有抗血糖升高的潛力[1]，后經(jīng)臨床試驗不斷驗證，于1956年和1995年分別獲得英美兩國的批準(zhǔn)，迅速成為2型糖尿病的一線治療藥物[2]。

自本世紀(jì)開始，隨《Nature》、《Cell》等生物學(xué)頂刊不斷發(fā)文，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅可有效延長線蟲壽命40%[3]，還可增加小鼠10.3%的健康壽命[4]。甚至連FDA于2015年批準(zhǔn)的全球首個抗衰臨床研究TAME，就是欽定二甲雙胍作為衰老的靶向藥物[5]。

具有如此抗衰潛力的大熱藥物，有關(guān)它的抗衰研究，卻在之后數(shù)年陷入了停滯期，就連TAME也因籌集不齊資金而遲遲不能順利開展，陷入一片唱衰中。

近日，來自意大利佩魯賈大學(xué)的Virginia Boccardi研究團(tuán)隊，終于打破了二甲雙胍低迷的研究氛圍。公正客觀地為大家總結(jié)分析，二甲雙胍所涉及的主要抗衰機制，并統(tǒng)計了數(shù)十年來所有的人體臨床數(shù)據(jù)，為大家在日后服用二甲雙胍提供有力參考和建議[6]。

衰老是多種途徑造成的復(fù)雜生理狀態(tài)，面對不同的致衰途徑，萬能的二甲雙胍可以以一敵百，多管齊下延緩衰老。

No.1

抗糖

糖分一直以來都是促進(jìn)衰老的一大殺器。研究統(tǒng)計，二甲雙胍可提高細(xì)胞對葡萄糖的代謝能力，抑制血糖的升高[6]。

而且二甲雙胍并不會誘導(dǎo)胰腺釋放胰島素，而是提高肌肉和脂肪組織對胰島素作用的敏感性，在根源上減少葡萄糖的產(chǎn)生[7]。

由此可見，二甲雙胍僅會抑制血糖升高，并不會降低原有血糖含量，所以不存在患低血糖的風(fēng)險[6]。

No.2

抗炎

隨年齡的增長，NF-κB通路的活性在各組織中顯著增加，并誘導(dǎo)炎癥出現(xiàn)。此時，二甲雙胍的服用可有效抑制NF-κB通路的信號傳導(dǎo)，減少衰老細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生，有效延長細(xì)胞的健康壽命[8]。

No.3

抗氧化

二甲雙胍一方面可以誘導(dǎo)激活A(yù)MPK代謝通路，抑制衰老細(xì)胞中活性氧的大量產(chǎn)生；另一方面還能增加過氧化物酶的表達(dá)水平，從而降低活性氧含量[9]。

隨研究的不斷深入，目前又有研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的二甲雙胍可以傳遞一種輕度應(yīng)激信號，激活Nrf2轉(zhuǎn)錄因子（保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)）的表達(dá)，提高細(xì)胞的抗氧化能力[10]。

圖源：Prevention of Mutagenesis: New Potential Mechanisms of Metformin Action in Neoplastic Cells

No.4

調(diào)節(jié)基因表達(dá)

在《Cell》子刊曾經(jīng)發(fā)表的綜述中，二甲雙胍可直接抑制衰老相關(guān)基因和腫瘤增殖基因的表達(dá)，并上調(diào)長壽相關(guān)基因和蛋白質(zhì)（如SIRT1）水平[11]。

在過去20年中，二甲雙胍經(jīng)體外細(xì)胞實驗、模式動物實驗到人體臨床實驗的驗證，獲得學(xué)界對其延壽潛力的一致認(rèn)可。

圖注：二甲雙胍延緩衰老的體內(nèi)和體外實驗

No.1

抗衰第一步：體外細(xì)胞初步證實

干細(xì)胞的數(shù)量和增殖分化能力會隨年齡的增長而逐漸減少，引發(fā)器官功能障礙。二甲雙胍可以激活與骨骼生成相關(guān)的Runx2信號通路，上調(diào)成骨細(xì)胞標(biāo)志基因的表達(dá)，誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖、分化和礦物質(zhì)沉積[12]。

圖注：脛骨及其橫截面的納米CT圖像。其中（I）（II）為對照組，（III）（IV）為接受二甲雙胍治療的實驗組

二甲雙胍還可減少脂肪細(xì)胞受到的氧化應(yīng)激效應(yīng)，緩解線粒體功能障礙，并抑制脂肪細(xì)胞分化，減輕衰老過程中發(fā)生的胰島素抵抗[13]。

No.2

抗衰第二步：模式動物繼續(xù)認(rèn)可

早在2008年，《Cell》子刊就發(fā)文稱，每天服用100 mg/kg二甲雙胍的小鼠，它們的平均壽命延長了37.9%[4]。隨后，有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在生命早期服用二甲雙胍的延壽效果比中晚期更顯著[14]。

圖注：服用二甲雙胍的母鼠壽命對比

在今年的最新小鼠實驗中，二甲雙胍又被證實可抑制mTOR信號通路傳導(dǎo)，若和雷帕霉素（mTOR通路的靶向抑制劑）相聯(lián)用，可以更好地起到延壽效果[15]。

No.3

抗衰第三步：人體臨床曙光到來

作者對近十多年來所有的臨床研究進(jìn)行統(tǒng)計，分析了二甲雙胍在各代表性研究中的抗衰效用。

其他疾病or癌癥研究中取得的意外抗衰收獲

在一項自1998年開展的研究中，服用二甲雙胍長達(dá)10年的糖尿病患者，他們后期患心血管疾病和糖尿病的死亡率分別降低了36%和42%，這也是歷史上第一個證明二甲雙胍具有抗衰潛力的臨床研究[16]。

隨后，英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）的回顧性數(shù)據(jù)顯示，與接受其他抗糖藥物治療的患者相比，接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的存活時間更長[17]。

二甲雙胍的抗衰潛力在癌癥領(lǐng)域也得到了側(cè)面驗證。2014年，癌癥數(shù)據(jù)局進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)病率世界排名第一的丹麥，他們國家的糖尿病患者在服用二甲雙胍后，后續(xù)發(fā)生癌癥的幾率要明顯低于其他藥物治療的患者[18]。

國際認(rèn)證的靶向衰老項目

除了大量的臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)，國際中還有很多正在或?qū)⒁e辦的二甲雙胍靶向抗衰的大項目。

2015年，二甲雙胍的長壽臨床研究——MILES開始啟動。16名受試者連續(xù)3年每天服用1700mg的二甲雙胍，最終分析表明，他們體內(nèi)有關(guān)能量代謝、DNA修復(fù)和脂肪酸合成的基因表達(dá)均顯著增加，這些數(shù)據(jù)初步證實了二甲雙胍對健康壽命具有有益影響[19]。

目前，一項“二甲雙胍預(yù)防高危老年人虛弱”的2期臨床實驗正在進(jìn)行，120位65-90歲的糖尿病老人，將每天接受1000 mg的二甲雙胍治療，這項研究旨在了解二甲雙胍對老年人體質(zhì)改善的效果，實驗預(yù)計于2024年結(jié)束[6]。

而且，作者還總結(jié)了，截至2022年7月28日，全世界范圍內(nèi)已完成或正在進(jìn)行的二甲雙胍抗衰臨床實驗。

當(dāng)然，若論我們最期待的，一定當(dāng)屬阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院衰老研究所所長Nir Barzilai主持的TAME（二甲雙胍靶向衰老），這也將成為人類史上規(guī)模最大、研究最全面的抗衰項目。

Barzilai教授預(yù)計召集3000名65-79歲受試者，讓受試者們在6年內(nèi)每天服用1500 mg二甲雙胍，并保持長期隨訪，通過類似于治療疾病的方式去治療“衰老”[6]。這項研究若順利完成，將為“健康人群能否通過服用二甲雙胍延長壽命”這一問題提供有力解答。

二甲雙胍并不是可以隨意服用的補劑，我們在日常服用前仍需了解幾點現(xiàn)存問題。

并非所有的實驗數(shù)據(jù)都是支持性的

一些老年低等動物或小鼠在服用二甲雙胍后，它們的壽命并未得到有效延長，甚至還有縮短跡象[6]。而且過高濃度（超過2500 mg）的二甲雙胍會對細(xì)胞造成藥理學(xué)毒性，使血漿濃度降低，引發(fā)貧血等癥狀[6]。

服用前要考慮自身的遺傳背景

作者建議在正式服用前最好制定個性化干預(yù)方案，精準(zhǔn)把控服用劑量和給藥方式[6]。

臨床中的應(yīng)用仍存在局限性

二甲雙胍的作用時間較短且生物利用度較低，因此每個人服用二甲雙胍后的反應(yīng)也不盡相同。而且長期服用高劑量二甲雙胍，很容易出現(xiàn)維生素B12缺乏癥和乳酸中毒等副作用[6]。

時光派點評

總之，二甲雙胍作為已被廣泛接受的抗糖藥物，有關(guān)它的抗衰延壽效用，大概要等到TAME項目取得一定的臨床進(jìn)展，我們才能得知明確答案。

所以我們不妨?xí)呵矣^望，等雞啄完了米、狗舔完了面、火燒斷了鎖的那天，TAME沒準(zhǔn)冷不丁地宣布，二甲雙胍成功地延長了非糖尿病人群的健康壽命！

到那時，又便宜、又安全、又好用的二甲雙胍，就真正成為了助力每個人長生不老的靈丹妙藥。

參考文獻(xiàn)

[1]Witters L. A. (2001). The blooming of the French lilac. The Journal of clinical investigation, 108(8), 1105–1107. https://doi.org/10.1172/JCI14178

[2]Scarpello, J. H., & Howlett, H. C. (2008). Metformin therapy and clinical uses. Diabetes & vascular disease research, 5(3), 157–167. https://doi.org/10.3132/dvdr.2008.027

[3]Cabreiro, F., Au, C., Leung, K. Y., Vergara-Irigaray, N., Cochemé, H. M., Noori, T., Weinkove, D., Schuster, E., Greene, N. D., & Gems, D. (2013). Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell, 153(1), 228–239. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.02.035

[4]Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., Gomes, A. P., Ward, T. M., Minor, R. K., Blouin, M. J., Schwab, M., Pollak, M., Zhang, Y., Yu, Y., Becker, K. G., Bohr, V. A., Ingram, D. K., Sinclair, D. A., Wolf, N. S., Spindler, S. R., … de Cabo, R. (2013). Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature communications, 4, 2192. https://doi.org/10.1038/ncomms3192

[5]https://www.fda.gov

[6]Xenos, D., Mecocci, P., & Boccardi, V. (2022). A blast from the past: To tame time with metformin. Mechanisms of ageing and development, 208, 111743. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.mad.2022.111743

[7]Miller, R. A., Chu, Q., Xie, J., Foretz, M., Viollet, B., & Birnbaum, M. J. (2013). Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature, 494(7436), 256–260. https://doi.org/10.1038/nature11808

[8]Moiseeva, O., Deschênes-Simard, X., St-Germain, E., Igelmann, S., Huot, G., Cadar, A. E., Bourdeau, V., Pollak, M. N., & Ferbeyre, G. (2013). Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging cell, 12(3), 489–498. https://doi.org/10.1111/acel.12075

[9]Forouzandeh, F., Salazar, G., Patrushev, N., Xiong, S., Hilenski, L., Fei, B., & Alexander, R. W. (2014). Metformin beyond diabetes: pleiotropic benefits of metformin in attenuation of atherosclerosis. Journal of the American Heart Association, 3(6), e001202. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001202

[10]Polidori, M. C., & Mecocci, P. (2022). Modeling the dynamics of energy imbalance: The free radical theory of aging and frailty revisited. Free radical biology & medicine, 181, 235–240. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.009

[11]Boehm, M., & Slack, F. J. (2006). MicroRNA control of lifespan and metabolism. Cell cycle (Georgetown, Tex.), 5(8), 837–840. https://doi.org/10.4161/cc.5.8.2688

[12]Fang, J., Yang, J., Wu, X., Zhang, G., Li, T., Wang, X., Zhang, H., Wang, C. C., Liu, G. H., & Wang, L. (2018). Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7. Aging cell, 17(4), e12765. https://doi.org/10.1111/acel.12765

[13]Le Pelletier, L., Mantecon, M., Gorwood, J., Auclair, M., Foresti, R., Motterlini, R., Laforge, M., Atlan, M., Fève, B., Capeau, J., Lagathu, C., & Bereziat, V. (2021). Metformin alleviates stress-induced cellular senescence of aging human adipose stromal cells and the ensuing adipocyte dysfunction. eLife, 10, e62635. https://doi.org/10.7554/eLife.62635

[14]Anisimov, V. N., Berstein, L. M., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Egormin, P. A., Piskunova, T. S., Semenchenko, A. V., Tyndyk, M. L., Yurova, M. N., Kovalenko, I. G., & Poroshina, T. E. (2011). If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging, 3(2), 148–157. https://doi.org/10.18632/aging.100273

[15]Sorrenti, V., Benedetti, F., Buriani, A., Fortinguerra, S., Caudullo, G., Davinelli, S., Zella, D., & Scapagnini, G. (2022). Immunomodulatory and Antiaging Mechanisms of Resveratrol, Rapamycin, and Metformin: Focus on mTOR and AMPK Signaling Networks. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 15(8), 912. https://doi.org/10.3390/ph15080912

[16]Holman, R. R., Paul, S. K., Bethel, M. A., Matthews, D. R., & Neil, H. A. (2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine, 359(15), 1577–1589. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806470

[17]Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C. L., Halcox, J. P., Schernthaner, G., Mukherjee, J., & Currie, C. J. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, obesity & metabolism, 16(11), 1165–1173. https://doi.org/10.1111/dom.12354

[18]Decensi, A., Puntoni, M., Goodwin, P., Cazzaniga, M., Gennari, A., Bonanni, B., & Gandini, S. (2010). Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.), 3(11), 1451–1461. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157

[19]Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N., Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging cell, 17(2), e12723. https://doi.org/10.1111/acel.12723