7月12日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、華大生命科學(xué)研究院等單位發(fā)布全球迄今最完整的靈長(zhǎng)類(lèi)腦細(xì)胞圖譜，為腦科學(xué)發(fā)展樹(shù)立了新的里程碑，也為阿爾茲海默病、帕金森病等腦疾病的研究提供了新的基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cell。

研究團(tuán)隊(duì)基于華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù)與高通量單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，定義了迄今為止最全面的靈長(zhǎng)類(lèi)大腦皮層細(xì)胞類(lèi)型及其分子特征，同時(shí)定位了不同細(xì)胞類(lèi)型的空間分布。利用這個(gè)圖譜，科學(xué)家們能夠清楚地知道，獼猴大腦皮層中有哪些細(xì)胞類(lèi)型、這些細(xì)胞類(lèi)型分布在什么位置。作為目前最完整的靈長(zhǎng)類(lèi)腦細(xì)胞“說(shuō)明書(shū)”，該研究可以為人腦功能、腦疾病、腦機(jī)接口等腦科學(xué)領(lǐng)域研究的基礎(chǔ)認(rèn)知提供參考，將大幅加快腦科學(xué)研究進(jìn)程。

本次研究使用的華大時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，具有目前為止精度最高的“納米級(jí)分辨率”，清晰度約為iPhone 14 Pro照相機(jī)的200倍以上，且同時(shí)具有超大視場(chǎng)，因此被稱(chēng)為超廣角百億像素“生命照相機(jī)”。Stereo-seq不僅解決了國(guó)際同類(lèi)技術(shù)分辨率低、不能實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨率的問(wèn)題，還解決了視場(chǎng)小、不能進(jìn)行較大組織研究等問(wèn)題。

獼猴是演化上最接近人類(lèi)的模式動(dòng)物，其大腦中包含超過(guò)60億個(gè)神經(jīng)元。在本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)Stereo-seq采集了獼猴大腦161張厚度為10微米切片的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并結(jié)合華大自主研發(fā)的另一項(xiàng)技術(shù)——高通量單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)DNBelab C4 snRNA-seq，獲取了百萬(wàn)級(jí)別的獼猴大腦皮層單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。通過(guò)對(duì)獼猴大腦皮層的143個(gè)腦區(qū)中單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)及狀態(tài)、空間信息進(jìn)行聯(lián)合分析，研究團(tuán)隊(duì)繪制了全球首個(gè)食蟹猴大腦全皮層的三維單細(xì)胞圖譜，并且繪制了細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)樹(shù)，揭示了不同類(lèi)型細(xì)胞與腦區(qū)層級(jí)結(jié)構(gòu)的關(guān)系。本次研究產(chǎn)生了超過(guò)300Tb的數(shù)據(jù)，為迄今腦空間組學(xué)研究領(lǐng)域產(chǎn)出的最大數(shù)據(jù)量。

突破性技術(shù)支撐腦科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)

“大腦的細(xì)胞組成及其空間分布規(guī)律是腦科學(xué)的基本問(wèn)題，其重要性類(lèi)似于人類(lèi)基因組計(jì)劃完成的DNA堿基序列?！蔽恼鹿餐ㄓ嵶髡摺⒅袊?guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員（現(xiàn)臨港實(shí)驗(yàn)室研究員）李澄宇表示，“獼猴的大腦皮層組織在很多方面與人類(lèi)相似，本次研究為系統(tǒng)分析細(xì)胞類(lèi)型在皮層內(nèi)各層面特異和區(qū)域特異的分布，以及基因表達(dá)特征提供了目前最完整的靈長(zhǎng)類(lèi)大腦數(shù)據(jù)?！?/p>

該技術(shù)所使用的芯片是華大基于自主的DNBSEQ測(cè)序技術(shù)研制的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲芯片，將認(rèn)識(shí)生命空間的分辨率提高到了500納米的亞細(xì)胞層級(jí)。同時(shí)，在本次獼猴腦細(xì)胞研究中，研究團(tuán)隊(duì)突破性地使用了5厘米x3厘米的大視場(chǎng)芯片，從而實(shí)現(xiàn)了猴腦大腦皮層全景分子圖譜的繪制。

“Stereo-seq技術(shù)的分辨率非常高，這是一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)，它能夠真正定位到單個(gè)細(xì)胞的具體空間位置，并且可以把細(xì)胞的類(lèi)型及其分子特征定義出來(lái)?！蔽恼鹿餐谝蛔髡?，華大生命科學(xué)研究院主任科學(xué)家、副研究員雷瑩表示，“同時(shí)，它還有具有大視場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)，以前沒(méi)有技術(shù)能夠做到。所以用這個(gè)技術(shù)做猴腦研究是很合適的，這也是目前空間組學(xué)技術(shù)在研究中應(yīng)用的最大視場(chǎng)?！?/p>

揭示靈長(zhǎng)類(lèi)大腦神經(jīng)元分布關(guān)系

基于大腦皮層圖譜，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，獼猴大腦中大量興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細(xì)胞在大腦皮層中的分布呈現(xiàn)明顯的各層面及各腦區(qū)的特異性。基于此，研究團(tuán)隊(duì)以視覺(jué)系統(tǒng)和軀體感覺(jué)系統(tǒng)為例，展開(kāi)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞類(lèi)型組成與腦區(qū)層級(jí)組織之間存在顯著的相關(guān)性，處于相同層級(jí)的腦區(qū)往往具有類(lèi)似的細(xì)胞類(lèi)型組成，揭示了細(xì)胞組成和腦區(qū)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

此外，通過(guò)與已公開(kāi)發(fā)表的人腦和鼠腦的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行跨物種比較，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類(lèi)特有的興奮性神經(jīng)元細(xì)胞，并且這些細(xì)胞高表達(dá)與人類(lèi)疾病相關(guān)的基因，包括控制語(yǔ)言能力發(fā)展的基因FOXP2、神經(jīng)發(fā)育異常相關(guān)基因DCC和EPHA3等。

“獼猴腦細(xì)胞圖譜的繪制，將幫助我們更好地認(rèn)識(shí)腦疾病，為未來(lái)設(shè)計(jì)疾病治療靶點(diǎn)提供基礎(chǔ)參考資源?！蔽恼鹿餐ㄓ嵶髡摺⑷A大生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)徐訊認(rèn)為?！巴瑫r(shí)，它也有望推動(dòng)腦科學(xué)領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，如在類(lèi)腦智能和腦機(jī)接口中，通過(guò)更精確的腦電信號(hào)采集，實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的機(jī)體活動(dòng)。這些都是值得期待的發(fā)展方向，需要全球科學(xué)家共同探索?！?/p>

本次研究是由多家單位的100多位跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究人員合作，依托我國(guó)自主研發(fā)的核心技術(shù)與大平臺(tái)，在明確目標(biāo)任務(wù)的導(dǎo)向下，以分工互補(bǔ)、高效協(xié)作的“大科學(xué)”科研攻關(guān)模式共同完成。研究產(chǎn)生了較為完整的全球首套獼猴全腦皮層的單細(xì)胞以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資源庫(kù)現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)公開(kāi)共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。

今年，正值生命科學(xué)史上的重要里程碑——人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）宣布完成20周年。本研究也正是人類(lèi)基因組計(jì)劃期間由中國(guó)科學(xué)家提出的“共有、共為、共享”的HGP精神的傳承與延續(xù)。

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)在腦疾病機(jī)制與靶點(diǎn)研發(fā)、腦細(xì)胞與腦結(jié)構(gòu)演化、腦功能的細(xì)胞分子機(jī)制等領(lǐng)域繼續(xù)攻關(guān)，推動(dòng)中國(guó)在相關(guān)領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)生原創(chuàng)性、引領(lǐng)性成果。

中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇、劉志勇、青年研究員孫怡迪、副研究員沈志明，華大生命科學(xué)研究院研究員徐訊、劉龍奇、黎宇翔，臨港實(shí)驗(yàn)室研究員魏武，騰訊AI Lab AI醫(yī)療首席科學(xué)家姚建華研究員為該論文共同通訊作者。華大生命科學(xué)研究院研究員陳奧、副研究員雷瑩、研究員廖莎、碩士研究生朱志勇，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心青年研究員孫怡迪、單細(xì)胞平臺(tái)主任李超、博士研究生孟娟、研究員梁智鋒、助理研究員袁妮妮、工程師楊浩，臨港實(shí)驗(yàn)室博士后柏亦沁，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所博士研究生劉振，騰訊AI Lab研究員吳子涵為該論文的共同第一作者。該成果獲得了科技部科技創(chuàng)新2030-重大項(xiàng)目“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”、上海市級(jí)重大專(zhuān)項(xiàng)“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計(jì)劃”、中國(guó)科學(xué)院、基金委、深圳市、臨港實(shí)驗(yàn)室重大任務(wù)等項(xiàng)目的支持。

本研究已通過(guò)倫理審查，嚴(yán)格遵循相應(yīng)法規(guī)和倫理準(zhǔn)則。題為“Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex”的研究論文已在線(xiàn)發(fā)表于Cell期刊。