“春江水暖鴨先知”，感知衰老，我們的身體各部也有先后，雖然大腦不是最先衰老的器官[1]，但其內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)卻一直被認(rèn)為與衰老進(jìn)程緊密關(guān)聯(lián)[2, 3]。找尋神經(jīng)元活動(dòng)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)并實(shí)施干預(yù)，也許正是阻擊衰老的一條通徑。

就在上月，一項(xiàng)發(fā)表于衰老領(lǐng)域知名期刊《Aging Cell》上的研究指出，僅需過表達(dá)多巴胺能神經(jīng)元中一種名為Mask的蛋白，便足以改善衰老果蠅的運(yùn)動(dòng)與繁殖能力，并大幅延長了果蠅40%的壽命[4]。這次，我們好像又在抗衰的道路上往前邁進(jìn)了一大步。

不止快樂多巴胺，

還能治病加抗衰？

對(duì)多巴胺這種能帶來快樂感受的物質(zhì)，我們并不陌生，而多巴胺能神經(jīng)元（DANs）便正是釋放多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元[5]，它從中腦延伸到前腦，形成一個(gè)半連續(xù)的群體，并可劃分成多個(gè)單獨(dú)細(xì)胞亞群[6]。

多年研究下來，DANs被認(rèn)為能控制多種大腦功能，如運(yùn)動(dòng)能力與日常行為（包括情緒、壓力等），發(fā)揮著腦部“總指揮”的作用[7]。

但當(dāng)衰老像屋頂漏水般一點(diǎn)點(diǎn)滲透蔓延，即便是“身居高位”、“手握”中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)“調(diào)度大權(quán)”的DANs，也免不了要“濕腳”：信息轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)障礙，神經(jīng)元數(shù)量逐步丟失，多種疾病一觸即發(fā)，其中便有令聞?wù)唧@心、患者落淚的帕金森病（一種神經(jīng)退行性疾?。8, 9]。

而當(dāng)下治療帕金森病的一個(gè)重要思路，便是利用間充質(zhì)干細(xì)胞分化形成DANs，替換受損的神經(jīng)元，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)這一神經(jīng)退行性疾病[10]。

除此外，部分研究更是發(fā)現(xiàn)，DANs還可能在調(diào)控生物體衰老方面暗地布局[11-13]。2020年，一項(xiàng)刊登于頂流雜志《Cell》子刊的報(bào)道稱，DANs可通過激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白反應(yīng)，調(diào)控外周組織的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，適度延長了模式生物線蟲的壽命[13]。

大幅延壽40%！

運(yùn)動(dòng)、生殖能力改善傳佳音

不僅能治病，還順帶改善了衰老，這一箭雙雕真是好！興許是被如此美好的愿景吸引，研究人員從DANs切入，開始了這場轟轟烈烈的探索。

當(dāng)研究選擇性過表達(dá)部分DANs內(nèi)一種名為Mask的蛋白后，好似時(shí)空之門被突然撞開，這群果蠅的壽命一下被延長了40%！原先短暫一生的果蠅居然安安穩(wěn)穩(wěn)度過了“百日”，對(duì)此只能說句“大受震撼”。

圖注：在部分DANs中過表達(dá)Mask蛋白，極大延長了果蠅的壽命

不僅如此，在這群“長壽果蠅”身上，還呈現(xiàn)出與對(duì)照組大不相同的運(yùn)動(dòng)與繁殖能力。當(dāng)過表達(dá)Mask蛋白后，衰老果蠅隨年齡增長的運(yùn)動(dòng)與繁殖能力下降頓時(shí)無影無蹤，無論性別，果蠅們“腿腳利落”爬更遠(yuǎn)，“子孫滿堂”生得多，堪稱是越活越年輕。

圖注：過表達(dá)Mask蛋白，衰老果蠅的運(yùn)動(dòng)能力得到改善，并擁有旺盛的繁殖力

有多巴胺，對(duì)抗衰延壽很重要

單純延長壽命已經(jīng)很讓人興奮，仿佛憑空從造物主手中又奪來了些時(shí)間，再加上還同步改善了衰老相關(guān)的外在表現(xiàn)，這難道不就是擁有了派派常掛在嘴邊的“健康壽命”？！

隨后借助基因工程手段，試驗(yàn)又選擇性抑制了神經(jīng)元內(nèi)多巴胺合成或轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的相關(guān)蛋白酶，無一例外的是，即便過表達(dá)神經(jīng)元內(nèi)Mask蛋白含量，果蠅們從中獲得的延壽益處也會(huì)大打折扣。

圖注：減少多巴胺通路活動(dòng)削弱了DANs過表達(dá)Mask蛋白帶來的果蠅壽命延長效應(yīng)

然而，多巴胺又似乎并非是影響果蠅壽命延長的根源所在，當(dāng)外源增加多巴胺含量后，并未像預(yù)想中那樣，迅速恢復(fù)以往效果。不僅收效甚微無波瀾，還可能因長期補(bǔ)充多巴胺前體（左旋多巴）導(dǎo)致的神經(jīng)毒性[14]而縮短果蠅壽命。

這一來一往的結(jié)果告訴我們，雖然多巴胺傳遞對(duì)DANs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與壽命延長不可或缺，但單純依靠暴力補(bǔ)充多巴胺或是激活其信號(hào)，可能真的沒用。

圖注：僅依靠增加DANs中多巴胺的產(chǎn)生并不能延長壽命

延壽正道終浮現(xiàn)，

原是微管穩(wěn)定性

若問題的關(guān)鍵點(diǎn)不在于DANs中傳遞的多巴胺，那大概率只能是Mask蛋白了。Mask蛋白作為一種調(diào)控因子，對(duì)微管蛋白穩(wěn)定性有重要調(diào)節(jié)作用[15]，而微管不僅作為細(xì)胞骨架的組成部分，在細(xì)胞分裂及細(xì)胞器組裝等生命過程中更是不可或缺[16, 17]。

條條大路通羅馬，在干預(yù)微管穩(wěn)定性后，試驗(yàn)果真得到了與過表達(dá)Mask蛋白相似的結(jié)果：果蠅被最大程度延壽約40%。原來微管蛋白的穩(wěn)定性才是“長壽果蠅”的“百日密碼”。

圖注：增強(qiáng)果蠅微管蛋白的穩(wěn)定性可顯著延長其壽命

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

僅需過表達(dá)一種蛋白，就能意外收獲大幅延長壽命的奇效，并在模式動(dòng)物身上得到了初步驗(yàn)證，不由讓人感概，“續(xù)命良方”有朝一日可能真會(huì)被徹底挖出。

興奮之余，我們也需承認(rèn)，這一切還只是個(gè)開端，盡管本次研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的Mask蛋白通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中微管穩(wěn)態(tài)，達(dá)到阻擊衰老的奇效，但微管穩(wěn)態(tài)究竟影響了哪些外周組織與信號(hào)通路，卻仍舊是未知。并且，由于Mask蛋白還能調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄[18]、自噬[19]等過程，單獨(dú)拿出其中任一種，都足以影響生命進(jìn)程。那么，不同調(diào)控機(jī)制間，又是否會(huì)存在串?dāng)_？

盡管需要解答的問題還有不少，但不可置否，這次報(bào)道依舊是衰老干預(yù)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)，也將全社會(huì)愈發(fā)關(guān)注的神經(jīng)退行性疾病與衰老更緊密聯(lián)系在了一起。如若能徹底摸清機(jī)制的內(nèi)在邏輯并運(yùn)用，或許到了那天，我們也能說出：“消除衰老就能治愈多數(shù)神經(jīng)退行性疾病”。

—— TIMEPIE ——

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