期刊：Alzheimers Dement （IF=16.655）

技術(shù)：WGS+多組學(xué)分析

導(dǎo)讀

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是失智癥最常見的病因。僅在美國，AD影響580萬人。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一些增加患阿爾茨海默病風(fēng)險的基因變異，載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因是65歲以后發(fā)生的AD最確定和最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因素，但只有大約40%?的AD病例攜帶該等位基因，這意味著其他基因與這種疾病的基因組成有關(guān)。這篇文獻(xiàn)發(fā)表于《Alzheimer’s ?& Dementia》研究人員發(fā)現(xiàn)了一個MGMT的新基因，該基因變異提高女性患阿爾茨海默病的患病風(fēng)險。??

主要內(nèi)容

1.?隊列GWAS研究發(fā)現(xiàn)相同的新易感位點(diǎn)

研究人員進(jìn)行了兩項AD的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），一項是在阿爾茨海默病遺傳學(xué)聯(lián)盟（ADGC）的10340名ε4女性中，另一項是在近親Hutterite家族的31名成員（22名女性）中。Hutterites 家族是一個中歐血統(tǒng)的創(chuàng)始群體，定居在歐洲的中西部地區(qū)。因其隱蔽與世隔絕的社會，Hutterite家族的基因庫非常小，成為研究疾病遺傳原因的候選群體。

結(jié)果顯示，在ADGC（rs12775171，OR=1.4，P=4.9×10-8）和Hutterite（rs12256016和rs2803456，OR=2.0，P=1.9×10-14）數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了AD與MGMT變異的新關(guān)聯(lián)。多組學(xué)分析顯示，在女性中觀察到單核苷酸多態(tài)性（SNPs）、DNA甲基化CpGs、MGMT表達(dá)和AD相關(guān)的神經(jīng)病理特征之間最顯著和數(shù)量最多的關(guān)聯(lián)。

2.?多組學(xué)數(shù)據(jù)與AD的關(guān)聯(lián)分析

先前一項關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表觀遺傳學(xué)研究報告，MGMT啟動子區(qū)域的DNA高甲基化導(dǎo)致了MGMT的低表達(dá)和隨后的功能缺陷，表明這種表觀遺傳機(jī)制至少可以部分解釋所觀察到的MGMT SNP與AD風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。為了驗證這一假設(shè)，我們評估了399例AD和376例ROSMAP尸檢大腦中AD相關(guān)的MGMT SNPs (rs12775171、rs11596752和rs11016864作為rs2803456和rs12256016的代理)與MGMT位點(diǎn)CpG位點(diǎn)甲基化水平、MGMT基因表達(dá)和Aβ、p-tau和NFT測量之間的關(guān)聯(lián).

研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)和來自人類腦組織的其他AD相關(guān)特征進(jìn)一步評估了 MGMT發(fā)現(xiàn)，具有修復(fù)DNA損傷作用的MGMT的表觀遺傳調(diào)節(jié)基因表達(dá)與標(biāo)志性AD蛋白、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的發(fā)展顯著相關(guān)，尤其是在女性中。

3.?MGMT啟動子區(qū)域與AD相關(guān)SNP和甲基化位點(diǎn)的相互作用

PcHi-C揭示了一個復(fù)雜的調(diào)控景觀，包括MGMT啟動子和SNPs 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)(r2 > 0.8)與ADGC和Hutterite GWAS中的lead SNPs與CpG1、CpG4和CpG5之間的長期相互作用。所有這些相互作用都依賴于發(fā)展環(huán)境，并受限于特定的時間窗口。

為了進(jìn)一步預(yù)測MGMT變異可能作為調(diào)控元件的細(xì)胞類型，研究人員檢測了不同細(xì)胞類型(大腦、心臟、腸道、胰腺、肺和血細(xì)胞)中MGMT位點(diǎn)的染色質(zhì)狀態(tài)。數(shù)據(jù)顯示9個與MGMT或EBF3啟動子相互作用的變異中的6個映射在人類神經(jīng)組織中可訪問的染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)。其中5個SNP(rs11596752、rs35890176、rs61859925、rss56800605和rs12255679)似乎只調(diào)節(jié)增強(qiáng)子活性。

參考文獻(xiàn)：

Chung J, Das A, Sun X, et al. Genome-wide association and multi-omics studies identify MGMT as a novel risk gene for Alzheimer's disease among women [published online ahead of print, 2022 Jun 30].?Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12719. doi:10.1002/alz.12719