作為機體蛋白質(zhì)合成和能量代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，支鏈氨基酸（BCAA）在衰老方面的作用一直都是眾說紛紜，有的研究稱補充它們有種種健康益處 [1, 2]，而近年來不斷有研究稱限制其攝入才能夠延壽 [3]。

這不，美國科學(xué)家最近發(fā)表于Advanced Science雜志的一篇新研究又給“限制支鏈氨基酸派”添了一把火。研究發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸在體內(nèi)的積累會加速細(xì)胞衰老和SASP的產(chǎn)生，而阻斷其積累則可以減輕衰老過程中的炎癥反應(yīng) [4]。

所謂支鏈氨基酸（以下簡稱BCAA），指的是纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸等含有非線性脂肪側(cè)鏈的必需氨基酸，主要來源于肉、魚、乳制品和雞蛋等食物中。

圖注：BCAA還是重要的運動補劑之一，有助于提高運動表現(xiàn)，圖片來源：https://www.healthifyme.com/blog/everything-about-branched-chain-amino-acids-bcaa/

而在生物體內(nèi)，BCAA不僅是蛋白質(zhì)合成和三羧酸循環(huán)及其他途徑的代謝前體 [5]，還是激活哺乳動物雷帕霉素靶點復(fù)合體1（mTORC1）的信號分子 [6, 7]。

在此前的研究中，科學(xué)家們對BCAA和衰老之間的關(guān)系的探索大都是基于操縱膳食或介質(zhì)中的BCAA 來研究它們在這些情況下的潛在作用，且盡管我們已經(jīng)知道衰老細(xì)胞中某些氨基酸的豐度和功能都發(fā)生了改變 [8-10]，但仍然不清楚其背后的深層機制。

衰老過程中的支鏈氨基酸代謝發(fā)生了什么樣的內(nèi)在改變？

衰老細(xì)胞是否和如何改變氨基酸代謝？

這些代謝改變又如何影響衰老？

這些問題直到今天派派報道的這篇文章中才得到了解答。

研究者們首先對三種衰老細(xì)胞進行了轉(zhuǎn)錄組分析，并分析了相關(guān)基因表達的變化。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞的氨基酸轉(zhuǎn)運和代謝相關(guān)通路均發(fā)生了顯著變化。

具體來說，在這些衰老細(xì)胞中，氨基酸轉(zhuǎn)運體溶質(zhì)運載家族6成員14和15（SLC6A14/15）是上調(diào)最多的基因之一；而相反的是，在氨基酸相關(guān)代謝通路中，支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶1（BCAT1）在衰老誘導(dǎo)后顯著下降。

SLC6A14/15是一種氨基酸轉(zhuǎn)運體，主要負(fù)責(zé)攝取氨基酸，對BCAA的親和力很高。而BCAT1則主要催化BCAA的分解代謝 [11]。兩者在衰老細(xì)胞中一升一降，結(jié)果自然可想而知，細(xì)胞內(nèi)的BCAA數(shù)量只增不減，積累越來越多。

在隨后的檢測中，研究者們也證實了上文中的結(jié)論。與增殖細(xì)胞相比，所有衰老細(xì)胞內(nèi)的BCAA水平均明顯升高，且在這些細(xì)胞中上調(diào)SLC6A14/15或下調(diào)BCAT1的表達均會導(dǎo)致BCAA的水平增高，而相反操作則會顯著減少細(xì)胞內(nèi)BCAA的積累。

圖注：上調(diào)SLC6A14/15（左）或下調(diào)BCAT1（右）的表達均會導(dǎo)致BCAA的水平增高

研究者們接下來評估了BCAA水平對衰老細(xì)胞分泌SASP的影響。他們分別單獨提高了幾種已知由 SLC6A14/15轉(zhuǎn)運的必需氨基酸以及兩種非必需氨基酸的水平。

結(jié)果表明，提高BCAA和色氨酸的水平會促進衰老過程中SASP因子 IL6 和 IL8 的表達，而降低培養(yǎng)基中的BCAA水平則可以在不影響細(xì)胞生長的前提下抑制多個重要SASP因子的表達。

正如前文所述，BCAA尤其是亮氨酸是mTORC1的強效激活劑 [7]，而mTORC1信號又會通過促進相關(guān)mRNA的翻譯增加SASP的生成 [12-15]，這表明BCAA的積累可能正是mTORC1——SASP通路的上游激活因子，這一結(jié)論在后續(xù)的試驗中同樣得到了證實。

緊接著，研究者們在黑腹果蠅中進一步評估了BCAA對衰老的影響。不出意料的是，增加黑腹果蠅體內(nèi)的BCAA轉(zhuǎn)運體相關(guān)基因的表達確實加速了這些果蠅的衰老，而如果采用BCAA限制的飲食對它們進行喂養(yǎng)，則可以有效延長它們的壽命。

除此之外，研究者們還探究了BCAA代謝在哺乳動物衰老過程中的作用。通過對各種人類數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)信息的分析 [16]，他們發(fā)現(xiàn)SLC6A14/15與SASP表達得分呈正相關(guān)，而BCAT1的水平與肺部、胰腺和胃部等多個老年人體組織的SASP表達得分呈負(fù)相關(guān)。

這么看來，BCAA代謝的改變在人類與年齡相關(guān)的慢性炎癥中或許也發(fā)揮著重要作用。

既然已經(jīng)知道BCAA在體內(nèi)的積累能夠通過mTORC1誘導(dǎo)SASP的生成，科學(xué)家們自然想到了另一層面，抑制衰老細(xì)胞體內(nèi)的BCAA積累是不是就可以延緩衰老呢？

為了驗證這個猜想，研究者們在被誘導(dǎo)衰老的小鼠中敲除了SLC6A15并過表達了BCAT1相關(guān)基因。

不出意料，與同樣被誘導(dǎo)衰老的對照組相比，處理后的小鼠在SASP因子的表達明顯減弱。

圖注：在抑制了BCAA的積累后，絕大部分SASP因子的表達都減弱了

有趣的是，接受處理的小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)量同樣顯著少于對照組，研究者們猜測這可能是由于免疫系統(tǒng)無法及時清除BCAA積累受到抑制的衰老細(xì)胞，這或許也暗示我們BCAA在機體內(nèi)或許不僅僅是促衰的惡魔，可能也是呼喊免疫系統(tǒng)保護的“哨兵”。

TIMEPIE點評

看完這篇文章，或許已經(jīng)有朋友偷偷立志，要把肉奶雞蛋這些食物趕出自己的日常清單了，但請先別著急，事情還沒這么簡單！

事實上，派派一直都在關(guān)注BCAA相關(guān)研究的進展，并早在2021的一篇文章（辛克萊教授“欽點”的BCAA，果真抗衰不成反傷身？）中對其進行了盤點。其實，限制BCAA派和補充BCAA派都沒有問題，因為過高或過低的BCAA都可能損害機體的能量穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)和腸道健康，并最終導(dǎo)致壽命的損失。

—— TIMEPIE ——

號外號外！史上規(guī)模最大的【衰老干預(yù)論壇】將于12月9日-10日在上海召開，內(nèi)置20+全球科學(xué)家、1000+抗衰極客等豪華陣容，全面開放線下交流，與大咖零距離探討最新行業(yè)研究。同時開放招展，誠邀相關(guān)企業(yè)共同參加，感興趣歡迎來對話框交流。