多粘菌素是一組多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素A、B、C、D、E等。由于其他多粘菌素類藥物均具有腎毒性，臨床上僅使用多粘菌素B、E。這些化合物最初于1947年從一株多黏芽孢桿菌中分離出來，因其毒性而被淘汰，如今由于多藥耐藥微生物引起的感染而被重新使用。兩種藥物有什么差別，應(yīng)該如何選用呢？

由于其結(jié)構(gòu)的相似性，人們一直認(rèn)為多粘菌素B和多粘菌素E是等效的，但其藥代動力學(xué)的差異對其使用具有重要的臨床意義。

多粘菌素B（Polymyxin B）僅作為硫酸鹽衍生物上市，但粘菌素（polymyxin E，也稱為colistin，即多粘菌素E）有硫酸粘菌素和甲磺酸粘菌素(粘菌素鈉)兩種形式。

①藥理學(xué)

多粘菌素B和粘菌素在結(jié)構(gòu)上幾乎相同，除了L-Dab肽環(huán)中的一個氨基酸。兩種分子式雖然結(jié)構(gòu)相似，但有明顯的區(qū)別。多粘菌素B以硫酸鹽的形式靜脈注射，硫酸鹽是一種活性抗菌化合物，而粘菌素則以甲磺酸粘菌素(也稱為CMS或粘菌酸鹽)的形式作為前藥使用。CMS缺乏抗菌活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式粘菌素才能發(fā)揮抗菌作用。

②作用機(jī)理

多粘菌素B和粘菌素都可以結(jié)合到革蘭氏陰性菌外細(xì)胞膜的脂多糖和磷脂上，對敏感的生物體快速殺菌。這會從膜脂質(zhì)的磷酸基團(tuán)中置換鈣和鎂，從而導(dǎo)致外細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物滲漏，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。據(jù)報告，多粘菌素類藥物還可通過劑量依賴性方式結(jié)合和中和脂多糖，從而減輕內(nèi)毒素的損傷作用。

③抗菌譜

多粘菌素B和粘菌素具有基本相同的抗菌活性。

兩者均對大多數(shù)革蘭氏陰性菌具有活性，例如不動桿菌屬、銅綠假單胞菌（P.aeruginosa）、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、大腸桿菌和檸檬酸桿菌屬，但對革蘭氏陽性菌和厭氧菌缺乏活性。

臨床和實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)指出，多粘菌素B和粘菌素對一些臨床上重要的病原體如銅綠假單胞菌、腸桿菌科和不動桿菌屬的折點(diǎn)（breakpoint）是2mcg/mL。

歐洲抗微生物藥敏試驗委員會(EUCAST)僅報告粘菌素的折點(diǎn)，可能是因為polmyxinB在歐洲不能全身給藥。粘菌素對腸桿菌科細(xì)菌的EUCAST折點(diǎn)為≤2mcg/kg，銅綠假單胞菌的EUCAST折點(diǎn)為≤4mcg/mL。

值得注意的是，因為CMS是粘桿菌素的無活性前體藥物，所以必須使用硫酸粘桿菌素進(jìn)行藥敏試驗。由于粘菌素的MIC估計結(jié)果各不相同，CLSI將很快停止報告粘菌素的折點(diǎn)，僅提供多粘菌素B的折點(diǎn)。

④藥物動力學(xué)

多黏菌素B和黏菌素口服后吸收不良。多黏菌素B作為活性藥物直接靜脈給藥，而CMS是作為轉(zhuǎn)化為活性部分的黏菌素的前藥給藥。

前體藥物CMS主要通過腎小管分泌被清除，其其他非腎排泄是轉(zhuǎn)化為活性黏菌素。

研究表明，CMS轉(zhuǎn)化為粘菌素的程度較低，尤其是在腎功能正常的患者中。在腎功能正常的情況下，前藥CMS通過腎臟排泄更有效；據(jù)估計，只有20-25%劑量的CMS轉(zhuǎn)化為粘菌素。

因此，需要更大劑量的CMS才能達(dá)到粘菌素的治療濃度。轉(zhuǎn)化為活性藥物后，粘菌素和多粘菌素B在尿液中的排泄量很少，主要通過非腎臟清除方式清除。雖然排泄很少，但由于高排泄的前藥CMS在尿路內(nèi)轉(zhuǎn)化為粘菌素，因此在尿中可以發(fā)現(xiàn)治療濃度的粘菌素。

多粘菌素B的尿回收率低于1%。這些藥代動力學(xué)差異使CMS/粘菌素成為需要高尿濃度感染的優(yōu)選制劑。與CMS轉(zhuǎn)化粘菌素的速率和程度不同相比，多粘菌素B的動力學(xué)更適合全身性感染，因為它在血清中實(shí)現(xiàn)了快速可靠的活性藥物濃度。

⑤藥效學(xué)

多粘菌素B和粘菌素的體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)顯示，對多藥耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的殺傷呈濃度依賴性。

將不同給藥方案與相同的多粘菌素B總?cè)談┝窟M(jìn)行比較時，改變給藥方案似乎不會影響對分離病毒株的殺滅或耐藥性抑制。這表明最能表征多粘菌素B活性的PK/PD指數(shù)是濃度-時間曲線下的面積與MIC的比值(fAUC/MIC)。

⑥副作用

腎毒性和神經(jīng)毒性是與多粘菌素B和粘菌素相關(guān)的最常見副作用。

長期以來，人們認(rèn)為多粘菌素類藥物與腎毒性的高發(fā)生率有關(guān)；然而，近代的數(shù)據(jù)表明，它可能不像以前想象的那樣有害。

多粘菌素B和粘菌素的腎毒性率已在幾個小的、回顧性的、具有不同腎毒性率的病例系列中被描述。

近代兩項涉及大量患者的比較研究報告了多粘菌素B的腎毒性發(fā)生率低于粘菌素，這可能是因為與未通過腎臟清除的多粘菌素B相比，來自CMS排泄的粘菌素在腎臟中的暴露量更高。

與腎毒性相比，報告的神經(jīng)毒性發(fā)生率較低。神經(jīng)毒性表現(xiàn)為頭暈、肌肉無力、感覺異常、頭痛、視覺障礙、部分性耳聾、眩暈、意識錯亂、幻覺、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)肌肉阻滯。

總結(jié)

因多重耐藥革蘭氏陰性菌引起的感染，多粘菌素B和粘菌素重新成為重要的抗菌劑。與粘菌素相比，多粘菌素B具有更可預(yù)測的全身藥物暴露；然而，粘菌素更適合用于治療尿路感染，因為前藥CMS是通過腎臟排泄的。就毒性而言，最近發(fā)表的研究顯示，與多粘菌素B相比，其腎毒性相當(dāng)且可能更低。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指引，請咨詢主治醫(yī)師。