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導(dǎo)讀：自COVID-19新冠疫情爆發(fā)以來，社會各界對于疫苗產(chǎn)業(yè)的關(guān)注度與日俱增。疫苗研發(fā)技術(shù)門檻高周期長難度大，技術(shù)創(chuàng)新帶來產(chǎn)業(yè)變革。新冠疫情中多種不同技術(shù)路徑的疫苗均被應(yīng)用于實際防疫中，其中以核酸疫苗為代表的新技術(shù)路徑疫苗的成功研發(fā)為疫苗產(chǎn)業(yè)帶來了重要變革。新技術(shù)路徑下的疫苗拓寬了疫苗可預(yù)防的疾病類型，為人類帶來了更有效的更廣泛的疾病應(yīng)對策略。本文解讀了近期沙利文咨詢的行業(yè)報告《人用疫苗市場發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告》。

菌菌研讀后將研報主要分為4部分：

Part 01對疫苗技術(shù)進行概述

Part 02主要分析了疫苗市場的規(guī)模及發(fā)展趨勢

Part 03對中國主要疫苗市場進行分析

Part 04對人用疫苗的發(fā)展前景進行展望

PART 01?疫苗行業(yè)概覽

1.1人用疫苗的定義和作用機制

世界衛(wèi)生組織（WHO）將疫苗定義為：含有免疫原性物質(zhì)，能夠誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性、主動和保護性宿主免疫，能夠預(yù)防傳染性疾病的一類異源性藥學(xué)產(chǎn)品，包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。

1.2典型人用疫苗分類

疫苗種類繁多，根據(jù)疫苗的抗原性質(zhì)和制備工藝分為以下幾類：

• 減毒活疫苗：是指采用病原微生物的自然弱毒株或經(jīng)培養(yǎng)傳代等方法減毒處理后獲得致病力減弱、免疫原性良好的病原微生物減毒株制成的疫苗，如皮內(nèi)注射用卡介苗、麻疹減毒活疫苗等。
  

• 滅活疫苗：是指病原微生物經(jīng)培養(yǎng)、增殖，用物理化學(xué)方法滅活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如鉤端螺旋體疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等。
  

• 類毒素疫苗：是指采用經(jīng)處理的或喪失毒性而保留免疫原性的病原微生物毒素所制成的疫苗。
  

• 多糖疫苗：是指用病原微生物的莢膜多糖直接作為抗原制成的疫苗。
  

• 多糖蛋白（結(jié)合）疫苗：是指將病原微生物的莢膜多糖與蛋白質(zhì)載體結(jié)合制成的疫苗。
  

• 重組蛋白疫苗：是指采用基因重組技術(shù)將編碼病原微生物保護性抗原的基因重組到細菌、酵母或細胞，經(jīng)培養(yǎng)、增殖后，提取、純化所表達的保護性抗原制成的疫苗。
  

• 核酸疫苗：包括DNA和RNA疫苗。是指將編碼抗原的外源基因（DNA或RNA）導(dǎo)入人體細胞內(nèi)，利用人體細胞的表達系統(tǒng)合成抗原以誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方式而制成的疫苗。
  

• 病毒載體疫苗：是指將編碼抗原的外源基因通過病毒載體作為遞送系統(tǒng)導(dǎo)入人體細胞內(nèi)，利用人體細胞的表達系統(tǒng)合成抗原以誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方式而制成的疫苗。

  
  

1.3人用疫苗的發(fā)展歷史

新冠疫情是人類近代歷史上最大的健康危機之一，但同時也為疫苗行業(yè)的發(fā)展帶來了巨大的機遇，大步促進了疫苗相關(guān)技術(shù)的研發(fā)及商業(yè)化進展。在新冠疫情中，多種不同技術(shù)路徑的疫苗均被應(yīng)用于實際防疫中。其中，以核酸疫苗為代表的新技術(shù)路徑疫苗的成功研發(fā)為疫苗產(chǎn)業(yè)帶來了重要變革。新路徑下的疫苗拓寬了疫苗可預(yù)防的疾病類型，強調(diào)了其在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的壟斷性優(yōu)勢，進一步提升了疫苗在整體生物醫(yī)藥行業(yè)中的地位。

1.4疫苗技術(shù)路徑的優(yōu)劣勢分析疫苗研發(fā)技術(shù)本身并無優(yōu)劣之分，其差異性主要集中體現(xiàn)在技術(shù)發(fā)展時間長短、安全性以及免疫原性上，且不同技術(shù)路徑下所生產(chǎn)的疫苗所需的運輸儲存溫度也有所差異。

1.5疫苗佐劑發(fā)展情況概覽佐劑是指能夠輔助抗原應(yīng)答，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強度和類型的物質(zhì)。佐劑的功能包括：提高疫苗中抗原的免疫原性、改變免疫應(yīng)答的性質(zhì)、減少成功免疫所需的抗原量和免疫劑次數(shù)、提高免疫功能低下人群的免疫應(yīng)答等。隨著疫苗的快速發(fā)展，單獨使用一種佐劑有時難以誘導(dǎo)理想的免疫反應(yīng)，不能滿足抗疫需要。復(fù)合系統(tǒng)類佐劑成為目前佐劑的發(fā)展大方向。

1.6疫苗研發(fā)趨勢分析

• 新冠疫情中的不同技術(shù)路徑的疫苗均被應(yīng)用于實際防疫中，其中以核酸疫苗為代表的新技術(shù)路徑疫苗的成功研發(fā)為疫苗產(chǎn)業(yè)帶來了重要變革，拓寬了傳染病的可防疫類型。

• 隨著全球擴大免疫計劃的不斷推進，疫苗的研發(fā)重心逐漸從單苗轉(zhuǎn)向多聯(lián)、多價態(tài)的疫苗，在簡化了免疫程序的同時，為民眾提供更加全面的免疫防護。

• 隨著新型佐劑系統(tǒng)的發(fā)展和應(yīng)用，更多疫苗技術(shù)平臺及疫苗給藥途徑有望應(yīng)用于臨床實踐，為疫苗帶來更廣闊的使用場景。

• 新冠疫情為治療性疫苗的發(fā)展積累了大量研究、臨床數(shù)據(jù)以及基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，進一步加速“治療性”疫苗的研發(fā)進展。

作為專注微生物表達體系CDMO服務(wù)的領(lǐng)軍企業(yè)，耀海生物在注重產(chǎn)能持續(xù)拓展的同時，緊跟行業(yè)發(fā)展前沿技術(shù)趨勢，將技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈縱向不斷延伸，積極布局核酸藥物領(lǐng)域。核酸業(yè)務(wù)詳情：2023丨耀海精研深耕核酸藥CRDMO服務(wù)，賦能加速新藥開發(fā)

PART 02 疫苗市場規(guī)模及發(fā)展趨勢

2.1 FDA批準人用疫苗分析為了更好地應(yīng)對新冠疫情，美國FDA于2020-2022年授予了4款新冠疫苗緊急使用許可，分別由Pfizer-BioNTech、Moderna、強生和諾瓦瓦克斯研發(fā)。其中Pfizer-BioNTech和Moderna 2款新冠疫苗分別以商品名Comirnaty和SPIKEVAX于2021年和2022年正式獲批。

2.2中美不同臨床研究階段的新冠疫苗研究數(shù)量對比

截至2022年12月31日，全球共超過50款新冠疫苗獲得上市批準，另有約242個在研項目。其中，15款已上市（包含EUA）的新冠疫苗由中國企業(yè)研發(fā)，6款由美國研發(fā)。2020年疫情初期，中美選擇以不同的技術(shù)路徑入局，中國以安全性較高的滅活疫苗為起點，美國則更側(cè)重于mRNA疫苗。隨著研發(fā)的推進，技術(shù)路徑逐漸豐富，中國開始著手研發(fā)mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗，并不斷拓寬新冠疫苗研發(fā)技術(shù)路徑，為新冠防控作出重要貢獻，當前已實現(xiàn)5條技術(shù)路線研發(fā)布局全覆蓋。

為了加速mRNA療法的發(fā)展，耀海生物推出了“RNASci” mRNA科研級樣品制備服務(wù)平臺，不僅可為客戶提供各種預(yù)制型mRNA產(chǎn)品，還可以提供科研級mRNA定制合成服務(wù)，全方位滿足不同客戶的不同實驗或項目需求。mRNA業(yè)務(wù)詳情：耀海生物mRNA科研級樣品制備服務(wù)平臺

PART 03 中國主要疫苗市場分析

3.1人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗

人乳頭瘤病毒（HPV）是生殖道最常見的病毒感染，可在性行為中經(jīng)皮膚接觸而感染，任何性別都可攜帶HPV。目前已發(fā)現(xiàn)和鑒定出200多個亞型的HPV，大約有54種可以感染生殖道黏膜。依據(jù)各型HPV與子宮頸癌發(fā)生的危險性不同分為高危型和低危型。

截至2022年12月31日，中國獲批上市的HPV疫苗有5種，都是采用重組蛋白疫苗技術(shù)。其中，進口疫苗有希瑞適、佳達修9、佳達修三種，和國產(chǎn)疫苗馨可寧、沃澤惠兩種，獲批的適應(yīng)癥都是針對女性人群。

耀?；诖竽c桿菌、酵母微生物表達平臺和豐富的重組蛋白服務(wù)經(jīng)驗，可為多種類型重組蛋白提供CDMO一站式服務(wù)，旨在助力重組膠原蛋白藥物的商業(yè)化進程。重組蛋白業(yè)務(wù)詳情：業(yè)務(wù)介紹 | 耀海生物重組蛋白CRDMO一站式服務(wù)

3.2帶狀皰疹疫苗

水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）是已知可導(dǎo)致人類感染的8種皰疹病毒之一，全世界均有分布。VZV感染在臨床上會引起兩種不同的疾病形式：水痘和帶狀皰疹。初次VZV感染引發(fā)彌漫性水皰疹，即水痘。水痘感染時病毒播散入血，并感染許多脊髓及腦神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)細胞（神經(jīng)節(jié)）并潛伏于此。當人體免疫功能低下時，潛伏性VZV的內(nèi)源性再激活通常后引起帶狀成簇水泡皮損和局部神經(jīng)疼痛，稱為帶狀皰疹。截至2022年12月31日，全球獲批上市的帶狀皰疹疫苗有兩種路徑，分別為減毒活疫苗和重組蛋白疫苗。在中國，目前第一且唯一獲批的帶狀皰疹疫苗為GSK的Shingrix，于2019年上市。中國僅有重組蛋白技術(shù)路徑的疫苗獲批。

截至2022年12月31日，中國處于臨床階段的帶狀皰疹疫苗技術(shù)路徑有減毒活疫苗和重組蛋白疫苗兩種，共有7款，其中4款為減毒活疫苗，3款為重組蛋白疫苗，百克生物的研發(fā)進度最快，有望在2023年上市銷售。此外，有較多公司都在臨床前研究階段，包括瑞科生物、智飛生物等。帶狀皰疹的mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗也有公司布局，等待進一步的結(jié)果。

3.3人用狂犬病疫苗

狂犬病病毒屬于核糖核苷酸型彈狀病毒，其RNA編碼五種蛋白，分別是核蛋白（N）、基質(zhì)蛋白（M）、磷蛋白（P）、 糖蛋白（G）和依賴RNA的RNA多聚酶（L）?？袢〔《驹谌?、貓等哺乳動物中傳播的毒力很強，感染后一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎100%，是世界上病死率最高的傳染?。欢隍鹬袀鞑サ目袢〔《径玖ο鄬^弱?？袢〉淖匀徊〕炭煞譃?strong>潛伏期、前驅(qū)期、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個階段。潛伏期無明顯癥狀，一旦發(fā)病，前驅(qū)期常持續(xù)2-10天，癥狀為非特異性的（全身不適、發(fā)熱、疲勞）或呼吸/腸胃/中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)異常。急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病期開始于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，分為狂躁型和麻痹型兩種：狂躁型表現(xiàn)為極度恐懼、恐水、怕風(fēng)、咽肌痙攣等；麻痹型表現(xiàn)為發(fā)燒、頭痛、嘔吐等非典型癥狀。麻痹期的患者可能會出現(xiàn)快速、不規(guī)則的呼吸，并逐漸安靜，出現(xiàn)癱瘓和昏迷。之后很快發(fā)生呼吸停止并因其他并發(fā)癥而死亡。截至2022年12月31日，中國獲批上市的人用狂犬病疫苗共有20種。其中，人用狂犬疫苗（Vero細胞）有13種、人用狂犬疫苗 （地鼠腎細胞）有6種、人用狂犬疫苗（人二倍體細胞）有1種。

截至2022年12月31日，中國正處于臨床研究階段的人用狂犬病疫苗共有24種。按照培養(yǎng)細胞基質(zhì)分類來看，其中Vero細胞有13種，人二倍體細胞有8種，雞胚細胞有3種。Vero細胞疫苗研發(fā)企業(yè)中，依生生物、金迪克生物等進展較快；人二倍體細胞疫苗研發(fā)企業(yè)中，智飛生物和成大生物都已進入臨床三期；雞胚細胞疫苗研發(fā)企業(yè)中，青賽生物是目前唯一一家進入臨床三期研究階段的企業(yè)。

3.4?流行性感冒病毒疫苗流行性感冒病毒根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原分為甲、乙、丙和丁型。流行性感冒（簡稱流感）是一種由流感病毒引起的傳染性呼吸道疾病。其臨床特點一般表現(xiàn)為急性起病、發(fā)熱（部分病例可出現(xiàn)高熱，達39- 40℃），伴畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、極度乏力、食欲減退等全身癥狀，也可有嘔吐、腹瀉等癥狀。輕癥流感常與普通感冒表現(xiàn)相似，但其發(fā)熱和全身癥狀更明顯。重癥病例可出現(xiàn)病毒性肺炎、繼發(fā)細菌性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等肺外表現(xiàn)及多種并發(fā)癥。流感病情從輕度到重度甚至死亡均有可能發(fā)生。

我國現(xiàn)已獲批上市的流感疫苗包括流感病毒裂解疫苗（四價）、流感病毒裂解疫苗（三價）、流感病毒亞單位疫苗（三價）和凍干鼻噴流感減毒活疫苗（三價）。截至2022年12月31日，中國獲批上市的四價流感疫苗共有7種，三價流感疫苗共15種。由于四價流感疫苗覆蓋的病毒亞型更多、保護效力更高，自從2018年四價流感疫苗獲批以來快速搶占市場成為主流，根據(jù)《中國流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2022-2023）》，我國2022-2023年度批簽發(fā)的四價流感疫苗7種，三價流感疫苗7種。

根據(jù)CDE，中國臨床在研的流行性感冒病毒疫苗多為四價苗。截至2022年12月31日，中國正處于臨床研究階段的四價流感疫苗共有17種。目前嬰幼兒仍以接種三價流感病毒滅活疫苗為主，僅有華蘭生物獨家IIV4獲批。面對嬰幼兒流感疫苗市場，多家在研企業(yè)拓展疫苗適用的年齡范圍，驅(qū)動兒童劑型換代升級。

3.5肺炎球菌疫苗肺炎球菌（PD）是一種常見于鼻子和喉嚨的革蘭氏陽性菌，常定植于呼吸道及口腔中。肺炎球菌的抗原主要有莢膜多糖和Ｃ多糖（即Ｍ蛋白）兩種，其中莢膜多糖為重要的毒力因子。根據(jù)莢膜多糖的組成差異，肺炎球菌可分為多種血清型。根據(jù)肺炎球菌感染的部位不同，可將PD分為侵入性肺炎球菌疾病（IPD）和非侵入性肺炎球菌疾?。∟IPD）兩大類。其中，侵入性肺炎球菌疾病的主要臨床癥狀表現(xiàn)為肺炎、菌血癥和腦膜炎，其中肺炎為最典型的肺炎球菌侵入性感染所導(dǎo)致的次生疾病。

截至2022年12月31日，中國正處于臨床研究階段的23價肺炎球菌疫苗共4款，其中智飛綠竹的產(chǎn)品已完成全部臨床實驗，處于上市申請階段。

截至2022年12月31日，中國正處于臨床研究階段的13價肺炎球菌疫苗共9款，其中4款產(chǎn)品處于III期臨床階段。

PART 04?展望

綜上，菌菌認為中國疫苗市場的發(fā)展空間還是很廣闊的，主要有以下4點原因：

（1）疫苗依然是最具成本效益的、最有效的預(yù)防控制傳染病的手段，相較于疾病出現(xiàn)癥狀后使用藥物治療而言，疫苗產(chǎn)品不論是在可及性還是在藥物經(jīng)濟學(xué)的評估上都具有明顯的優(yōu)勢；

（2）創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展，例如增強疫苗免疫原性的佐劑及更有效的遞送系統(tǒng)，都在拓展疫苗的防護邊界，使得人類可以免受更多疾病的困擾，并推動疫苗市場發(fā)展；

（3）疫苗的認知度提高與可及性上升：COVID-19之后人們疫苗接種意識進一步提高，疫苗接種率提升；中國經(jīng)濟的穩(wěn)定增長提高了中國公民的負擔能力，不斷有創(chuàng)新疫苗獲批上市，同時國產(chǎn)疫苗廠家的涌現(xiàn)降低了疫苗價格并提升了疫苗可及性；

（4）政府出臺一系列利好政策，例如《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》、《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》以及健康中國戰(zhàn)略，指出應(yīng)以預(yù)防為主的傳染病防控的現(xiàn)狀，推動疫苗市場發(fā)展。如需相關(guān)行業(yè)報告，可私信菌菌：13380332910（微信同號）。

參考文獻

《人用疫苗市場發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告》，沙利文，2023.02.

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