強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder, OCD）是臨床上常見的一種慢性焦慮障礙，主要表現(xiàn)為有意識(shí)的強(qiáng)迫觀念及強(qiáng)迫行為。在全世界范圍內(nèi)，強(qiáng)迫癥終身患病率為超過1%，有近10億人表現(xiàn)出有不同程度的強(qiáng)迫癥癥狀。嚴(yán)重強(qiáng)迫癥的危害很大，嚴(yán)重影響患者注意力，以及學(xué)習(xí)和工作，嚴(yán)重的可以完全喪失學(xué)習(xí)能力和工作能力，導(dǎo)致精神殘疾。

2023年4月12日，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員在Nature（IF: 69.504）期刊發(fā)表論文“Astrocyte-neuron subproteomes and obsessive-compulsive disorder mechanisms”。該研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在強(qiáng)迫癥相關(guān)行為中發(fā)揮重要作用。大腦紋狀體中神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)一種叫做SAPAP3的蛋白，而該蛋白此前被證明與強(qiáng)迫癥和重復(fù)行為有關(guān)。這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)表明，同時(shí)靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，可能有助于探索強(qiáng)迫癥和其他大腦疾病的治療策略。

神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞在解剖和生理上相互作用，包括在紋狀體內(nèi)。生理和疾病的背景下，大多數(shù)研究使用神經(jīng)病理方法、生理學(xué)、細(xì)胞標(biāo)記或RNA表達(dá)分析來比較星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用多種方法來分離和可視化紋狀體內(nèi)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞不同亞細(xì)胞區(qū)室內(nèi)的蛋白質(zhì)。

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)最大的核團(tuán)，是一組參與運(yùn)動(dòng)、行動(dòng)和多種神經(jīng)精神狀況的皮質(zhì)下核團(tuán)。紋狀體包含星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的廣泛接觸，通過對紋狀體內(nèi)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，我們找到了相互作用的蛋白以及富集的信號(hào)通路（圖1f-i）。

圖1 紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元蛋白質(zhì)組學(xué)

研究團(tuán)隊(duì)評估了星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的胞質(zhì)和質(zhì)膜隔室，以發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在信號(hào)機(jī)制的蛋白質(zhì)水平上是如何不同的。此外，他們還評估了星形膠質(zhì)細(xì)胞的亞細(xì)胞區(qū)室，包括終足（end-feet）和細(xì)胞突，以揭示它們的亞蛋白質(zhì)組和基本星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳遞和穩(wěn)態(tài)功能的分子基礎(chǔ)。同時(shí)進(jìn)行了PPI互作蛋白分析以及相關(guān)通路的富集（圖2）。

圖2 紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞小室蛋白質(zhì)組

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)比較神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)組時(shí)，他們意外地發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞類型都含有與強(qiáng)迫癥有關(guān)的蛋白質(zhì)——SAPAP3，此前該蛋白被證明強(qiáng)迫癥和重復(fù)行為相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SAPAP3在紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中高水平表達(dá)，并在特定的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞區(qū)中富集，在那里它調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織。同時(shí)利用RNAscope熒光原位雜交進(jìn)行證明（圖3）。

圖3 SAPAP3在紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)

研究團(tuán)隊(duì)隨后在SAPAP3基因敲除的強(qiáng)迫癥小鼠模型中進(jìn)行了回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，SAPAP3-/-小鼠表現(xiàn)出類似強(qiáng)迫癥的焦慮癥狀，并反復(fù)自我梳理毛發(fā)。將SAPAP3特異性地重新引入到SAPAP3-/-小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元時(shí)，SAPAP3-/-小鼠不再強(qiáng)迫自己梳理毛發(fā)，這表明這兩種類型的細(xì)胞都可以成為抑制強(qiáng)迫的有效治療靶標(biāo)。

圖4 星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對小鼠OCD表型的貢獻(xiàn)

同時(shí)，研究成果表明星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元SAPAP3拯救的行為改善效應(yīng)起源于紋狀體，且Δ FosB的激活可以被星形膠質(zhì)細(xì)胞的SAPAP3拯救，而不是神經(jīng)元。且值得注意的是，只在星形膠質(zhì)細(xì)胞中回補(bǔ)SAPAP3蛋白并不能緩解小鼠的焦慮癥狀，這表明單獨(dú)針對星形膠質(zhì)細(xì)胞不是強(qiáng)迫癥治療的良好目標(biāo)，需要同時(shí)針對星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的治療策略（圖5）。

圖5 SAPAP3缺失和回補(bǔ)對神經(jīng)元Δ FosB水平的影響

討 論

本研究探索了與OCD表型相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元機(jī)制變化。并通過實(shí)驗(yàn)表明星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元SAPAP3蛋白與小鼠OCD表型相關(guān)，且蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)證明了星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共有的SAPAP3參與人類的OCD相關(guān)行為。針對星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的治療策略可能有助于探索OCD和其他腦疾病。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05927-7

參考文獻(xiàn)

Soto JS, Jami-Alahmadi Y, Chacon J, et al. Astrocyte-neuron subproteomes and obsessive-compulsive disorder mechanisms. Nature. 2023 Apr 12.

編譯作者：楠星（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）