5月2日，兩條消息的發(fā)布，對(duì)于中國(guó)Biotech企業(yè)的出海，再次蒙上了陰影。

• 和黃醫(yī)藥宣布，美國(guó)FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)發(fā)出完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國(guó) III 期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時(shí)于美國(guó)獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來支持美國(guó)獲批。

• 君實(shí)生物宣布，美國(guó)FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信?；貜?fù)信要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前重新提交該BLA。回信中提到，待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。
  

相較于信達(dá)生物信迪利單抗的首次出海，對(duì)于行業(yè)的一眾打擊和反思，此次有關(guān)和黃和君實(shí)出海失利的討論，明顯降低很多。
信達(dá)當(dāng)初討論熱度之所以高，主要是值得探討的點(diǎn)有很多。在結(jié)果報(bào)道前，不被批準(zhǔn)的結(jié)果就是一定的。基于中國(guó)區(qū)的數(shù)據(jù)，又是肺癌領(lǐng)域，這種全球高發(fā)普遍的癌種，單個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)，即使基于ICH的框架協(xié)議，也有充足的被拒絕的理由。尤其是還想依靠PFS的獲益直接申請(qǐng)，倘若被批準(zhǔn)了，這是對(duì)其他以O(shè)S為臨床獲益終點(diǎn)的全球大III期試驗(yàn)的不公平。

這就比如在高考的考場(chǎng)上，大家正在仔細(xì)答題，突然考場(chǎng)外來了一個(gè)拿著練習(xí)冊(cè)的考生，期冀以這樣的滿分考題獲得升學(xué)的可能。被拒絕是一定的，仁慈的做法是考官單獨(dú)設(shè)置一對(duì)一的時(shí)常一樣的高考答題，你考過了我也讓你上，你沒信心那你就離開好了。從這個(gè)角度來說，是對(duì)于尊重客觀醫(yī)學(xué)規(guī)律，認(rèn)真履行行業(yè)職責(zé)，真正讓患者獲益的企業(yè)的利好，是對(duì)于取巧型企業(yè)的利空。正如高考雖有一些爭(zhēng)議，但現(xiàn)階段能讓貧寒家庭有翻身可能的相對(duì)公平的方式依然是高考。正如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究探索的終點(diǎn)，OS還是PFS，我堅(jiān)決支持OS的獲益，這是腫瘤藥物達(dá)到的最終結(jié)果。就是90%以上的可能為PFS最終一定轉(zhuǎn)換成OS獲益，那這樣的說辭應(yīng)該對(duì)醫(yī)藥行業(yè)投資資本來說教。投資風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)相匹配，不要再拿扶持醫(yī)藥行業(yè)需要研究終點(diǎn)前移來說事，這不是醫(yī)學(xué)本身要考慮的事，而是投資行業(yè)需要從ORR、PFS等終點(diǎn)上去拿捏最終能否OS獲益，進(jìn)而重磅上市。如果一眼就能看到結(jié)果的投資，收益自然是低下的。

和黃的可惜

而此次和黃醫(yī)藥也很有代表性，已經(jīng)在中國(guó)有兩項(xiàng)?III 期研究（?SANET-ep 和 SANET-p 研究）是成功了的，而且也做了美國(guó)的橋接研究，并且獲得了FDA的快速審批通道，也拿到了孤兒藥的資格，這些殊榮的獲得，原本應(yīng)該是板上釘釘?shù)氖虑?。我本人不大認(rèn)為這是政治因素的影響，對(duì)于FDA的做事風(fēng)格，還是比較敬佩的。從和黃公布的信息來看，被要求補(bǔ)做美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來支持證據(jù)，那就極有可能美國(guó)橋接試驗(yàn)數(shù)據(jù)的人群選擇或者取得的數(shù)據(jù)結(jié)果，不足令人信服。那如若做國(guó)際多中心試驗(yàn)，對(duì)于原本想以小適應(yīng)癥為快速突破口，在美快速上市的機(jī)會(huì)消失，那還會(huì)再花費(fèi)時(shí)間和金錢去補(bǔ)做大三期嗎？

君實(shí)的可惜

君實(shí)收到的回復(fù)則更令人惋惜：待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。

也就是因?yàn)橐咔榈挠绊?，美?guó)FDA相關(guān)人員無法到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行質(zhì)控流程變更的考察，時(shí)間暫定，對(duì)于以鼻咽癌這個(gè)小適應(yīng)癥，快速申請(qǐng)上市的契機(jī)也喪失掉了。且君實(shí)近期發(fā)布的公告，一季度PD-1的銷量慘不忍睹，出海又蒙上陰影，著實(shí)是禍不單行。

在此，談些個(gè)人觀點(diǎn)。隨著中國(guó)近年來對(duì)于美國(guó)FDA擔(dān)任過職務(wù)人員的吸引力的增強(qiáng)，以及中國(guó)企業(yè)與國(guó)外MNC的合作，對(duì)于如何有效選擇合適的小適應(yīng)癥，摸準(zhǔn)玩法中可以選擇的快速渠道，如在國(guó)內(nèi)完成II期/III期研究，在美國(guó)以橋接試驗(yàn)為跳板，從面子和里子上盡可能滿足ICH規(guī)則。但這種玩法，必須建立在國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)足夠能打，經(jīng)得起現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)，美國(guó)橋接試驗(yàn)的人群選擇，具有代表性，不是具有偏倚性的，否則，國(guó)際多中心III期試驗(yàn)是必須做的。我不認(rèn)為相對(duì)客觀的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，會(huì)摻雜太多政治因素，反倒是你去將這些事情往政治上牽扯，從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來說，更不利于國(guó)際接軌和醫(yī)藥行業(yè)的健康長(zhǎng)足發(fā)展。正如，基于FDA在阿爾茨海默癥領(lǐng)域批準(zhǔn)新藥上市引起的眾多FDA官員的辭職，說明還是有非常多的堅(jiān)守行業(yè)初衷的專家在主導(dǎo)FDA之后的審慎工作。那CDE年前的指導(dǎo)原則也是一脈相承的。規(guī)規(guī)矩矩，嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真落實(shí)醫(yī)藥行業(yè)存在的初衷，治病救人，符合倫理，方是正道。

三家企業(yè)的出海失利，也會(huì)讓企業(yè)開始重新審視引進(jìn)的一些國(guó)際“人才”和合作的MNC，如果必須照章辦事，那這些退休官員和國(guó)際企業(yè)做出的承諾，還是否能相信？

這個(gè)時(shí)代，是價(jià)值回歸的主旋律。正如前天與好友相聚時(shí)談到的，屬于我們的時(shí)代來臨了，因?yàn)槲覀兗仁谴蠖鄶?shù)也是小部分，所謂大多數(shù)是人民的大多數(shù)，當(dāng)下正在調(diào)整的脈絡(luò)正是在艱苦尋找如何激發(fā)人民大多數(shù)重新振奮，擰成一股繩的道路。別站在時(shí)代的對(duì)立面已然是成功的。所謂的小部分，是過往的高速發(fā)展階段，各種投機(jī)取巧和加杠桿撬動(dòng)財(cái)富的手段，都在新時(shí)代紛紛失效，而我和我認(rèn)為的好友，堅(jiān)信價(jià)值回歸的不可阻擋，做人有品，做事有度的堅(jiān)持踐行，畢竟是少數(shù)。在此也贈(zèng)予諸位，放棄投機(jī)取巧，踏實(shí)做事。