其實今天挺喪的，出差忙碌兩天，又聽到一些不好的消息，搞的都坐錯了車次，幸好兩個車次有交合的點，這種錯誤還能彌補。但對于藥物的研發(fā)來說，具有爭議的機制分出來的截然相反的研發(fā)思路，對于尚未盈利的Biotech企業(yè)來說，將是生死選擇。很久以前有寫過和鉑的文章，也一直關注過這家企業(yè)，因為他的管線中對于CTLA-4單抗的研發(fā)思路，對于我自己知識系統(tǒng)的補充是有利的驗證。但鑒于自己對CTLA-4靶點機制的認知，有些話，我都是模糊處理，但懂得人自然知曉言外之意。鑒于后臺也有投資領域的人，也希望在風險極大的創(chuàng)新藥領域，以自己的一些所學所知，能夠在很早的時候?qū)⒁恍撛诘碾[憂提示出來。畢竟創(chuàng)新是需要資本有力扶持的，而資本是需要正向反饋的，畢竟都是社會層面的資本。更多的還是期望有“貼息補助政策下達，國產(chǎn)設備采購風潮將至”類似的戰(zhàn)略資本的投入，創(chuàng)新藥的研發(fā)才能實現(xiàn)真正的騰飛。但毫無疑問，這個時代，終歸是做藥人的黃金時代，在沒解決醫(yī)療支付體系與創(chuàng)新藥研發(fā)回報之間的鴻溝之際，終歸還是賣藥人的至暗時刻。

看了“醫(yī)藥投資部落”公眾號上的一篇文章《終止III期臨床，賣出核心管線，寒冬中的Biotech只為活下去》，正好介紹的是自己曾經(jīng)寫過而且又是熟悉賽道的管線，在空曠蕭條的動蕩車廂，更心有戚戚焉。遂也想就之前寫過的一些舊文，贈予有需要的朋友，并非是想說明自己預判有多精準，只期望能夠讓你更加珍視科研基礎研究與醫(yī)藥投資之間的關系。

——快訊——

• 2022年10月10日，石藥集團全資子公司恩必普藥業(yè)有限公司與和鉑醫(yī)藥達成協(xié)議和鉑醫(yī)藥將巴托利單抗（HBM9161)?在大中華區(qū)（包括中國大陸香港澳門及weihe）開發(fā)制造及商業(yè)化的獨家權益轉(zhuǎn)讓于恩必普藥業(yè)。（延伸：巴托利單抗（HBM9161）是一種全人源單克隆抗體（mAb），可阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG的清除，可用于多項自身免疫性疾病的治療，在2021年獲得重癥肌無力適應癥的首個“突破性治療”認證。）

• 2022年10月10日，和鉑醫(yī)藥表示，基于觀察到的療效不足趨勢，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(IDMC)建議，根據(jù)特那西普的臨床試驗方案，終止該試驗。（延伸：特那西普（HBM9036）是一種經(jīng)過分子工程改造的TNF受體1片段，分子量僅為19kDa，被開發(fā)成滴眼液眼科局部用藥，用于緩解干眼癥狀，被認為極有潛力在目前缺乏有效藥物的干眼癥領域，占領大多數(shù)市場份額。）

為何巴托利單抗（HBM9161)還能夠在資本寒冬下完成轉(zhuǎn)讓 ，傳統(tǒng)藥企基于轉(zhuǎn)型的迫切需求，對于以研發(fā)起家的Biotech企業(yè)管線中的潛力產(chǎn)品，更多的是基于國際大藥企的風向進行跟隨戰(zhàn)略，能夠有效降低試錯成本，詳情見：強生發(fā)力自免！FcRn抗體擬納入突破性治療品種。FcRn不僅與IgG抗體半衰期相關，與自身免疫疾病同樣相關

特那西普（HBM9036）及其類似的西普類名稱后綴的產(chǎn)物，我都沒關注和更新過，因為你只需要看康柏西普的進展就行了。

——CTLA-4靶點——

其實外界或者我本人更為關心的是和鉑醫(yī)藥旗下的CTLA-4抗體（）HBM4003的研發(fā)進展。（延伸：HBM4003是抗CTLA-4全人源單克隆重鏈抗體（HCAb），產(chǎn)生自和鉑醫(yī)藥特有的 Harbour Mice?平臺，是全球首個進入臨床階段的全人源單克隆重鏈抗體。HBM4003顯示出增強的ADCC（抗體依賴的細胞毒性作用）活性，對腫瘤微環(huán)境中高表達CTLA-4的Treg細胞具有極高的特異性。其強效的抗腫瘤作用、差異化的藥代動力學特征和持久的藥效展現(xiàn)出良好的產(chǎn)品特性，這種新穎和差異化的作用機制使其具有提高治療效果并顯著降低藥物毒性的潛力。）

HIMALAYA 研究再回顧，CTLA-4單抗兩種構(gòu)型帶來的機制爭議?一文中寫過的：

Treme（IgG2亞型，弱ADCC效應）與伊匹木單抗（IgG1亞型，強ADCC效應）同期上臨床，伊匹木單抗早已經(jīng)上市，Treme卻一直未能單藥上市。直到在異質(zhì)性很高的肝癌領域取得突破。相較于伊匹木單抗宣傳的不僅在淋巴結(jié)內(nèi)解除CTLA-4靶點的免疫剎車作用，在腫瘤微環(huán)境中還能通過Fc段介導的ADCC效應去殺死具有免疫抑制作用，同樣表達CTLA-4靶點的調(diào)節(jié)性T細胞。而理論上，Treme應該是不具有清除調(diào)節(jié)性T細胞的作用的，能取得HCC的陽性結(jié)果，實屬不易，也對當下CTLA-4靶點作用機制的爭議增加了話題。具體是否保留ADCC效應，似乎施貴寶是堅定派，旗下三款抗CTLA-4單抗，有一款是通過腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境，設計成PH敏感型，F(xiàn)c段改造增強ADCC效應的抗CTLA-4單抗。

CTLA-4抗體在自身免疫疾病領域的市場前景及腫瘤適應癥挖掘?一文寫過的：

施貴寶除了已經(jīng)推動的伊匹木單抗上市以外，已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對伊匹木單抗的進一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進而提高治療效果的目的。

pH導向型CTLA-4抗體

而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進行了去巖藻糖進行ADCC增強，進一步了對Treg細胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會增加治療窗口，充分釋放效應。

以上內(nèi)容讀下來，你會發(fā)覺似乎都有理。我究竟站哪派。很明確的，你有經(jīng)歷再閱讀：

黑色素淋巴結(jié)盆地局部輸送CTLA-4抗體，為CTLA-4抗體機制提供新證據(jù)

這時候，如果還是停留在單靶點CTLA-4靶點爭議猶豫不決之際，好的方式是聚焦雙靶點方案的研發(fā)思路上。

——CTLA-4與PD-1的信號通路——

抗CTLA-4和抗PD-1單抗聯(lián)合治療，有可能獲得更好的療效的原因來自于每種抗體以互補或協(xié)同的方式起作用。聯(lián)合方案可導致明顯的免疫學特征，如用不同的細胞因子和轉(zhuǎn)錄效應修飾T細胞和B細胞群。需要進一步的機理研究，以使我們能夠預測患者的反應和毒性。

CTLA-4和PD-1的檢查點通路及抗體的潛在作用機制

（A）CTLA-4和PD-1途徑負性調(diào)節(jié)T細胞活化

TCR與MHC和抗原結(jié)合復合物的識別過程需要通過CD28傳遞共刺激第二信號以激活。CTLA-4是一種競爭性CD28同源物，與CD28配體CD80/86結(jié)合，阻止T細胞活化。CTLA-4還介導CD28配體CD80/86的細胞內(nèi)吞作用。PD-1與其配體PD-L1結(jié)合以負性調(diào)節(jié)T細胞活化。CTLA-4和PD-1的表達上調(diào)皆依賴于TCR的激活。PD-1和CTLA-4的兩種途徑的細胞內(nèi)信號通過含有蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的磷酸酶Src同源區(qū)-2介導并抑制PI3K下游信號。此外，CTLA-4還與絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP2a相互作用，后者使AKT去磷酸化，進一步抑制該途徑。

（B）

（1）抗CTLA-4通過抑制APC上的CTLA-4和CD80/CD86之間的相互作用來恢復T細胞活化。

（2）抗CTLA-4可抑制CD28配體CD80/86通過CTLA-4介導的內(nèi)吞作用。

（3） 抗CTLA-4 IgG1抗體—伊匹木單抗，可通過其Fc段與免疫效應細胞（NK細胞、單核細胞/巨噬細胞）上的FcγR結(jié)合，產(chǎn)生ADCC效應，繼而造成高表達CTLA-4 T細胞亞群（例如Treg）的耗竭。

（4） 抗PD-1通過抑制T細胞上的PD-1與PD-L1之間的相互作用來恢復T細胞活化（PD-L1可由腫瘤細胞和各種免疫細胞表達）。

（5） 抗PD-1通過PD-1和CD28之間的相互作用恢復Tcell激活，這是兩種途徑的匯合點。

?CTLA-4和PD-1信號通路及免疫途徑的比較

CTLA-4主要作用于次級淋巴器官以誘導外周耐受；PD-1主要作用于外周組織，用于外周組織的長期免疫耐受。

?抗PD-1或抗CTLA-4抗體單藥治療與聯(lián)合治療在直接對比研究中的潛在免疫變化

• 單獨阻斷CTLA-4位點可能通過逃逸機制引起PD-1表達上調(diào)，而同時阻斷PD-1和CTLA-4可顯著改善這一現(xiàn)象，阻礙T細胞耗竭（圖A）

• 抗PD-1和抗CTLA-4的抗體可能在不同時間點阻斷同一T細胞或不同T細胞上信號通路，從而促進T細胞的激活。其中CTLA-4阻斷主要發(fā)生在引流淋巴結(jié)，PD-1阻斷主要發(fā)生在腫瘤微環(huán)境（圖B、C）

• PD-1和CTLA-4的阻斷也可能同時發(fā)生在同一T細胞上，通過AKT/PI3K途徑加強T細胞的激活（圖D）

  
  

在介紹以上的PD-1和CTLA-4的雙阻斷帶來的免疫獲益以后，可以有效證實，為何O+Y在諸多實體瘤領域會帶來患者響應人群數(shù)量增多及抗腫瘤活性增強的優(yōu)勢。但O+Y本身的毒副反應也限制了其在臨床的進一步應用。

——CTLA-4與PD-1抑制劑聯(lián)用的毒副反應——

聯(lián)用CTLA-4抑制劑，各級毒性發(fā)生率增加3倍左右，3-4級毒性發(fā)生提前、時間延長，尤其增加胃腸道毒性的發(fā)生風險。聯(lián)用EGFR-TKI/ALK-TKI，增加irAE發(fā)生風險，出現(xiàn)較重的3-4級毒性，最常見的嚴重的irAE是肺毒性和肝臟毒性。聯(lián)用抗血管生成藥物，尤其TKIs，增加irAEs發(fā)生風險，尤其是免疫相關性結(jié)腸炎、肝炎發(fā)生風險；容易出現(xiàn)較重的3-4級毒性。聯(lián)合放療，可能增加免疫相關性肺毒性發(fā)生風險，但整體以輕度肺炎的發(fā)生率為主。聯(lián)合化療，可能增加肝毒性的風險（所有級別）。2019年10月一篇發(fā)表于《Front Pharmacol》上的一項系統(tǒng)性評價表明，抗血管生成單克隆抗體(MAb)和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在與ICIS結(jié)合時都顯示出潛在的增加治療相關毒性的風險。

?

總體而言，與ICIs+單抗相關的嚴重不良事件(AEs)的總發(fā)生率(44.5%)低于ICIs+TKIs(60.1%)。

?

一項Meta分析（納入20項臨床研究，涵蓋2027名非小細胞肺癌患者）表明，與單用ICI治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療增加了1-2級免疫相關或放射性肺炎的發(fā)病率。

?

另一Meta分析（納入11項臨床研究，涵蓋7086例非小細胞肺癌患者）表明， ICIs聯(lián)合化療的所有級別肝炎的相對風險高于ICIs單藥治療組（RR：7.89，p = 0.044 vs. RR：6.94，p = 0.008）。

?

聯(lián)用CTLA-4抑制劑，建議謹慎評估獲益與風險，再確定治療方案。使用EGFR-TKI/ALK-TKI，建議將靶向作為一線治療而非聯(lián)合用藥。聯(lián)用抗血管生成藥物，尤其TKIs，建議充分知情同意，用藥期間密切關注有無腹瀉、腹痛、大便帶血和粘液、發(fā)熱、乏力、食欲下降、早飽等癥狀，如有異常，及時做糞便、肝功能等相關檢查。聯(lián)合放療，建議用藥期間密切觀察有無咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。如有異常，及時行血氧飽和度、胸部CT、肺功能相關檢查 。聯(lián)合化療，每次用藥前均復查肝功能。

——CTLA-4與PD-1雙抗的毒副反應——

布局PD-1/CTLA-4雙抗的企業(yè)眾多，進展最快的是國內(nèi)的康方生物自研產(chǎn)品AK104，也即卡度尼利單抗，已經(jīng)國內(nèi)獲批上市。

Tetrabody技術平臺

該雙抗是基于康方生物的Tetrabody核心技術平臺，將康方自主研發(fā)的、已經(jīng)獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結(jié)構(gòu)與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107、MK1308）的scFv片段結(jié)合，最終形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶點的人源化四聚體雙特異性抗體—AK104。

AK104作用機制如下：

與正常組織和外周血細胞相比，腫瘤浸潤淋巴細胞共同表達PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。

目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應用中，F(xiàn)c段所介導的ADCC、ADCP對療效和安全性的影響也是非常大的。

此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子，如IL-6和IL-8，在介導免疫抑制中發(fā)揮關鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細胞損失和巨噬細胞釋放抗體依賴性細胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預后。

綜上可見，AK104的作用機制，重點強調(diào)了腫瘤富集的優(yōu)勢。

無獨有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗），在其機制介紹中，也提到了腫瘤富集的作用優(yōu)勢。2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上發(fā)表了PD-1/CTLA-4雙抗作用機制的研究文章。

阿斯利康PD-1/CTLA-4雙抗采用DuetMab技術構(gòu)建，即二硫鍵移位避免輕鏈錯配。國內(nèi)凡恩世的PACbody雙抗技術設計原理類似。

體內(nèi)試驗表明，MEDI5752更特異性的集中于腫瘤組織，同時具有協(xié)同抗腫瘤效應。

Cancer Discovery同期配發(fā)了評論文章，認為PD-1/CTLA-4雙抗很好的解耦了療效與毒性。

——總結(jié)——

如果說腫瘤免疫1.0時代是如何更好的挖掘潛在的明星靶點，但基于創(chuàng)新藥的成功率極低，資本耐性有限。在腫瘤免疫2.0時代，更加強調(diào)已經(jīng)驗證的成藥靶點的組合和新一代抗體技術的優(yōu)化設計，如何實現(xiàn)更好的效毒比。

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