文心生物計算大模型家族又迎來了重磅的升級：蛋白質(zhì)-小分子對接構(gòu)象預(yù)測模型HelixDock，以及蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測模型HelixFold-Multimer準(zhǔn)確度全面提升。這兩項(xiàng)新技術(shù)可以大幅提升蛋白質(zhì)-小分子的對接構(gòu)象及蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

蛋白質(zhì)-小分子對接構(gòu)象預(yù)測模型HelixDock

蛋白質(zhì)-小分子對接構(gòu)象預(yù)測是小分子藥物發(fā)現(xiàn)的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的分子對接工具（如LeDock，AutoDock Vina，Glide等）受限于有限的構(gòu)象采樣次數(shù)及粗糙的打分函數(shù)，精度不足。當(dāng)前也有一些基于深度學(xué)習(xí)的技術(shù)（如Equibind，TankBind，DiffDock和Uni-Mol），其表現(xiàn)相比起傳統(tǒng)工具有提升，但這些模型在泛化能力與預(yù)測的結(jié)構(gòu)合法性上仍存在較大的問題。 百度飛槳螺旋槳團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建大規(guī)模的模擬數(shù)據(jù)集、升級基于幾何的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等手段，構(gòu)建蛋白質(zhì)-小分子對接構(gòu)象預(yù)測模型HelixDock，大幅度提升了構(gòu)象預(yù)測的準(zhǔn)確度。在PDBBind core set上對比其他方法RMSD≤2?的比例高達(dá)89%（圖一）。在數(shù)據(jù)分布不一樣且更加難的數(shù)據(jù)集上（RCSB PDB中收集的最近的數(shù)據(jù)集Recent-PDB和PoseBusters基準(zhǔn)集），HelixDock的預(yù)測結(jié)果大幅度領(lǐng)先其他方法（圖二），也包括DeepMind最新公布的AlphaFold-lastest（圖三）。

圖一 PDBBind core set的對比效果

圖二 Recent PDB上的對比效果

圖三 在PoseBusters基準(zhǔn)集上達(dá)到業(yè)界最佳

對比AlphaFold-latest技術(shù)文檔中展示的的示例，HelixDock的預(yù)測結(jié)果也極具競爭力，在2個示例中預(yù)測結(jié)果明顯優(yōu)于AlphaFold-latest（圖四）。這充分體現(xiàn)出HelixDock的強(qiáng)泛化能力。

圖四 HelixDock vs AlphaFold-latest 在3個示例上的對比效果圖

更多結(jié)果詳見HelixDock文章：

https://arxiv.org/abs/2310.13913

蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測模型HelixFold-Multimer

在大分子藥物發(fā)現(xiàn)中，蛋白質(zhì)復(fù)合體的結(jié)構(gòu)預(yù)測發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。無論是基于能量函數(shù)打分的對接工具（如ZDock和HDock），還是基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的對接方法（如Equidock和AlphaFold），精度上都有很大的提升空間。特別地，在與大分子藥物發(fā)現(xiàn)更相關(guān)的抗原-抗體和多肽-蛋白復(fù)合物的場景上，現(xiàn)有方法的準(zhǔn)確度都難以達(dá)到應(yīng)用狀態(tài)（一般認(rèn)為DockQ大于0.23即可用）。 鑒于此，百度飛槳螺旋槳團(tuán)隊(duì)研發(fā)了蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測模型HelixFold-Multimer，在抗原-抗體、多肽-蛋白等場景上取得了突破進(jìn)展，相比其他方法DockQ大幅提升。HelixFold-Multimer 在68例2022年10月后公開的Sabdab抗原-抗體測試數(shù)據(jù)上，單模型的DockQ達(dá)到0.49，多模型融合的DockQ達(dá)到0.5，成功率達(dá)到67.6%，遠(yuǎn)超其他已公開方法（圖五）。

圖五 HelixFold-Multimer在抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的結(jié)果

在多肽-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測場景，選取PDB數(shù)據(jù)庫在2021年10月后發(fā)布的 61個多肽-蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。單模型DockQ達(dá)到0.380，多模型融合的DockQ達(dá)到0.387，領(lǐng)先于其他結(jié)構(gòu)預(yù)測方法（圖六）。

圖六 HelixFold-Multimer 在多肽-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的結(jié)果

示例：

示例1：

7VD7 沙門氏菌的毒素-抗毒素復(fù)合物，復(fù)合體構(gòu)象預(yù)測可以幫助理解毒素和抗毒素如何相互作用以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)過程。Alphafold 2.3在紅色圈部分預(yù)測差異大，而 HelixFold-Multimer 預(yù)測得到了準(zhǔn)確的構(gòu)象（圖七）。

圖七：7VD7復(fù)合體預(yù)測結(jié)果

示例2：

7UA2 瘧疾傳播阻斷抗原Pfs230 domain 1 (Pfs230D1) 與納米抗體的復(fù)合體構(gòu)象，其中Pfs230D1是一種高功能活性的瘧疾傳播阻斷疫苗抗原，已在臨床試驗(yàn)中得到廣泛驗(yàn)證。7UA2復(fù)合體包含了Pfs230D1疫苗接種的受試者產(chǎn)生的人源單克隆抗體（hmAbs）和Pfs230D1構(gòu)象?？梢钥吹?HelixFold-Multimer 預(yù)測的構(gòu)象（藍(lán)色）幾乎與真值重合，對接面的預(yù)測 DockQ也達(dá)到0.819，Interface RMSD為0.826 ?（圖八）。

圖八 7UA2復(fù)合體預(yù)測結(jié)果

很高興和大家分享文心生物計算大模型現(xiàn)階段已經(jīng)取得的進(jìn)展，同時我們也關(guān)注到了DeepMind最近公開的AlphaFold-latest的相關(guān)成果，但由于DeepMind并未開源，也未放出線上服務(wù)，因此我們只能在公開可比的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了比較（詳見正文）。我們將于近期面向公眾開放 HelixDock和HelixFold-Multimer等相關(guān)工作的試用，敬請期待。同時我們也深知，AI技術(shù)的更迭日新月異，想要全面領(lǐng)先，就需要集結(jié)大家的力量。我們希望探索出一種新形式，將強(qiáng)大的底座模型能力開放給國內(nèi)的科研工作者們，以在更加廣泛的維度上推動生物計算領(lǐng)域的技術(shù)變革。也希望對此工作感興趣的專家學(xué)者與我們聯(lián)系，共同推進(jìn)生物計算大模型在應(yīng)用側(cè)的研究。 飛槳螺旋槳訪問地址：

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