?一、主要藥效學(xué)研究方法 ·

1．新藥的主要藥效學(xué)作用應(yīng)當(dāng)用體內(nèi)外兩種以上實驗方法獲得證明，其中一種必須是整體的正常動物或模型動物。

2．實驗?zāi)Ｐ捅仨毮芊从乘幚碜饔帽举|(zhì)，如果有些新藥確實無法滿足上述動物的模型要求，應(yīng)充分說明理由，改用其他模型。

3．指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效學(xué)作用的藥理本質(zhì)，客觀可靠，能定量或半定量。

4．劑量應(yīng)做出量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍，量效關(guān)系不明確的藥物應(yīng)說明原因。

5．給藥方法應(yīng)采用擬推薦臨床用的給藥方法，如該法在動物身上無法實施，應(yīng)予說明，改用其他方法。

6．空白對照組、陽性藥物對照組、模型對照組，藥效學(xué)試驗至少要有3個劑量組。

· 二、動物選擇及模型建立 ·一動物選擇

動物的質(zhì)量與藥效關(guān)系非常密切。不同種動物對藥效有不同的影響；同種動物不同品系對藥效也有影響；此外，動物的年齡、性別等也與藥效有關(guān)。選擇動物總的原則如下。

1．動物選擇依據(jù)?

首先選擇的動物必須是健康、符合實驗動物管理要求的動物，根據(jù)不同的實驗要求選擇不同等級的動物。其次，動物的年齡、性別應(yīng)該是合適的。一般實驗常用成年動物，但觀察藥物對生長、發(fā)育、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的作用時，則以幼年動物為好。而觀察藥物的抗衰老作用時，則要用老年動物或衰老過程較快的專用模型動物。一般實驗用雌雄各半動物，但進(jìn)行致畸實驗及對雌性生殖系統(tǒng)作用的藥物就要用雌性動物。有些特殊實驗要選用單性別動物，如壯陽藥、男性抗生育藥要用雄性動物，而熱板法鎮(zhèn)痛實驗則選用雌性動物。

2．注意種屬異同性?

動物和人對藥物的反應(yīng)既有共同性，又有差異性。正確認(rèn)識這些異同性，對評價藥效學(xué)有重要意義。因為有共同性，動物實驗結(jié)果對推論臨床情況才有意義。差異性也是常見現(xiàn)象，必須要有充分的估計。不僅動物與人之間有差異性，不同種屬動物甚至同一種屬的不同品系之間對藥物的反應(yīng)，有時也有明顯的差異。

歸納起來，選擇動物時應(yīng)盡可能選用與人在生物學(xué)上接近，在機體解剖、生理功能相類似的動物，應(yīng)選用敏感動物品系，選用靶器官高效應(yīng)實驗動物。同時，注意動物的年齡、性別、遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境等因素。推薦藥效學(xué)試驗時的動物選擇見下表。

二模型建立

病理模型動物是一類具有重要研究價值和特定意義的研究材料。動物病理模型可以是自然產(chǎn)生的，也可以是人工制備的且要能夠反映人類疾病。實驗動物模型的應(yīng)用，為藥物研究提供了十分重要的手段。藥效學(xué)試驗要選用合適的動物模型。

藥效學(xué)試驗動物模型的建立，一般有3種情況。

1．動物模型的治療結(jié)果與人體使用結(jié)果基本相同，如抗感染動物模型、小鼠鎮(zhèn)痛模型、豚鼠過敏性哮喘模型等。

2．無合適或不大好建立的模型，前者如銀屑病、禿發(fā)、頸椎病、骨質(zhì)增生、痔瘡、紅斑狼瘡和視網(wǎng)膜炎等，可采用一些間接指標(biāo)，如改善皮膚微循環(huán)，測量毛發(fā)生長速度、數(shù)量與彈性，測定皮膚膠原蛋白含量及觀察眼結(jié)膜的微循環(huán)等。后者如癲癇、慢性萎縮性胃炎等，雖然也評選了一些藥物，但與人體相比，在病原及病理上還有相當(dāng)差距，需要經(jīng)過多種方法驗證，特別是臨床驗證后才能肯定。

3．有些病理模型迄今無法建立，如神經(jīng)官能癥、精神病、眩暈癥、四肢麻木、夜尿和幻覺等?？傊?，對藥理作用要具體分析，大量查閱文獻(xiàn)，結(jié)合客觀實際進(jìn)行藥效學(xué)動物模型的試驗設(shè)計。

藥效學(xué)動物模型，一般來說，以整體動物為好。我國藥效學(xué)指導(dǎo)原則指出，至少有一種整體動物模型。但也并非不能用離體試驗?zāi)Ｐ停灰禺愋院?，能反映藥理作用的本質(zhì)就行。如青蛙坐骨神經(jīng)腓腸肌標(biāo)本可用做橫紋肌松弛藥的藥效學(xué)評選，蛤蜊的離體心臟可用做評選吲哚類化合物，甚至很多昆蟲和植物也可作為藥效評選模型。如蝗蟲的腿可評選神經(jīng)肌肉接頭的藥物，果蠅可評選抗衰老藥物。這些方法用的合適，可節(jié)省不少的人力和物力。

要注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反應(yīng)之間的差別。如很多簡單的酚化物和芳香胺在體外百分之幾的濃度就能抑制結(jié)核桿菌的生長，而在體內(nèi)無效。瘧原蟲雖有體外和體內(nèi)2種方法，但主要是靠體內(nèi)。很多藥物體外過篩很有效，而在體內(nèi)無效。

因此，不同動物模型對藥效評選的不同結(jié)果給新藥評價工作帶來不小的困難。建立模型應(yīng)根據(jù)人體發(fā)病機制來建立，一定要在體內(nèi)和體外、動物和人體的各方面效應(yīng)之間不斷驗證。一個藥效評價往往需要幾個模型，且在評價工作的不同階段反復(fù)進(jìn)行，切忌單憑個別動物指標(biāo)就做出是與否的結(jié)論。