顱內(nèi)腫瘤的免疫循環(huán)——ICIs及CAR-T治療腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)
——肺癌腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)及機(jī)制——
肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部, 腦轉(zhuǎn)移在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中越來越常見,隨著生存時間的延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率也明顯延長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，包括BMs和軟腦膜轉(zhuǎn)移在內(nèi)，約10%-20%的NSCLC患者在初始診斷時已經(jīng)存在。據(jù)推測，大約25%-40%的NSCLC患者會在疾病過程中發(fā)展成骨髓瘤。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅為1～2個月。
肺癌腦轉(zhuǎn)移機(jī)制
越來越多的證據(jù)表明，EGFR基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者特別容易發(fā)生BMs，BM患者的發(fā)病率在44%至63%之間。對于EGFR或ALK突變的患者，TKI具有強(qiáng)大的穿透血腦屏障的能力，并且在控制BM（腦轉(zhuǎn)移）方面具有很高的效力。但對于更廣泛的野生型患者，除了放療以外 ，其他有效的手段較少，整體生存率較低。
近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的問世，深刻改變了晚期非小細(xì)胞肺癌的治療格局。然而，大部分ICIs臨床試驗(yàn)中，活動性腦轉(zhuǎn)移（BM）患者基本排除在外。但也有越來越多的研究者開展腦轉(zhuǎn)移患者的真實(shí)世界研究和臨床試驗(yàn)，以探尋ICIs的治療效果，并初步取得了一些令人鼓舞的效果。在PD-L1高表達(dá)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病負(fù)荷較低的特定患者中，ICIs可能會在CNS中發(fā)揮作用。但毫無疑問，在使用ICI之前，固有的挑戰(zhàn)點(diǎn)在于：
腦組織是免疫豁免器官——免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)是否局限？
抗原遞呈——缺乏淋巴組織
血腦屏障限制T細(xì)胞浸潤
大腦中的免疫特權(quán)
既往認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是免疫隔離的。與血腦屏障（BBB）緊密相關(guān)，缺乏經(jīng)典的淋巴引流系統(tǒng)，以及，CNS內(nèi)對外來組織的排斥反應(yīng)有限。然而，今天，對于大腦的免疫特權(quán)的概念已經(jīng)被部分重新定義?，F(xiàn)在很清楚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在功能性淋巴管，中樞神經(jīng)內(nèi)存在各種類型的抗原呈遞細(xì)胞（APC），包括小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞?，F(xiàn)在已知CNS不是從活化的T細(xì)胞中分離出來的，活化的T淋巴細(xì)胞可以不受限制地巡視這些隔室，CNS抗原可以在局部或引流的頸部淋巴結(jié)中呈現(xiàn)。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫循環(huán)中的免疫反應(yīng)和主要免疫檢查點(diǎn)分子綜述
抗原釋放和遞呈
抗原遞呈細(xì)胞遷移，淋巴浸潤
抗原遞呈和T細(xì)胞激活
T細(xì)胞通過血腦屏障和血腫瘤屏障
T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞結(jié)合
ICI的作用機(jī)理決定了藥物本身BBB的滲透性并不重要，影響療效的關(guān)鍵是ICI能否動員更多的具有殺傷力的T細(xì)胞進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移灶周圍。
淋巴細(xì)胞進(jìn)入腦脊液方式
該模式圖顯示了脈絡(luò)叢的一部分，由絨毛和中央基質(zhì)組成。內(nèi)皮管腔表達(dá)選擇蛋白，例如P-選擇蛋白，整聯(lián)蛋白配體，例如細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1）和固定化趨化因子。表達(dá)趨化因子受體的管腔白細(xì)胞，選擇性配體，如P-選擇素糖蛋白配體1（PSGL1）和整聯(lián)蛋白，如細(xì)胞表面上的白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1（LFA1），依次滾動（a），然后進(jìn)行趨化因子受體與固定化趨化因子（b）的結(jié)合，隨后觸發(fā)整聯(lián)蛋白活化（c），然后發(fā)生血細(xì)胞滲出（d）。一旦進(jìn)入基質(zhì)，白細(xì)胞可能暴露于由脈絡(luò)叢（e）的上皮細(xì)胞產(chǎn)生的其他趨化因子，導(dǎo)致通過上皮單層遷移到腦脊液（CSF）中（f）。對于B細(xì)胞及T細(xì)胞多種亞群，已有研究證實(shí)了了這種跨血管內(nèi)皮并隨后穿過上皮屏障的多階段遷移。
從機(jī)制上講，ICIs治療應(yīng)該具有一定效果，接下來，我們看下實(shí)際的治療效果。
——免疫單藥治療效果——
在包括來自五個國家的數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)的若干匯總分析中，已證實(shí)ICIs單獨(dú)用于BMs患者的安全性。這些研究表明，在1452名患者中，與無BMs的患者相比，BMs患者的嚴(yán)重神經(jīng)性AE發(fā)生率更高（6%對3%），但沒有一人達(dá)到四級水平。因此，上述結(jié)果表明：患有BMs的PD-L1陽性NSCLC患者可以從ICIs治療中獲益更多，沒有相關(guān)的嚴(yán)重安全性差異報告（Lukas等人，2017）。
ICI單藥治療試驗(yàn)匯總
綜上，非小細(xì)胞肺癌BMs免疫治療單藥治療的臨床試驗(yàn)詳見上表。這些數(shù)據(jù)表明，ICIs單獨(dú)用于治療伴有BMs的非小細(xì)胞肺癌患者的有效性十分有限。
——免疫聯(lián)合化療、放療、抗血管靶向——
ICI治療結(jié)合其他治療，如化療、放療和抗血管生成治療，可能對伴有BMs的非小細(xì)胞肺癌患者更具臨床優(yōu)勢。ICI聯(lián)合模式的可能機(jī)制和途徑如上圖所示。接下來，我們分別介紹不同的免疫聯(lián)合治療策略。
免疫聯(lián)合放療、化療的作用機(jī)制
近年來，在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域，免疫聯(lián)合放療、化療，放化療，已經(jīng)成為部分癌種的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者中，免疫聯(lián)合試驗(yàn)也迎來諸多研究進(jìn)展。
已知化療主要通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和破壞腫瘤免疫逃逸能力兩個方面促進(jìn)腫瘤免疫治療效果。
免疫逃逸機(jī)制
因此ICI聯(lián)合化療的治療策略，在NSCLC BMs 患者的治療中可能具有一定的應(yīng)用價值，但具體方案的選擇需要進(jìn)一步研究。下表展示了免疫聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
ICI聯(lián)合化療試驗(yàn)匯總
免疫聯(lián)合放療，源自于放療以后，相關(guān)腫瘤抗原的釋放，有效促進(jìn)免疫增強(qiáng)效應(yīng)。
免疫聯(lián)合抗血管的作用機(jī)制在于，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移取決于血管的形成，抗血管生成治療可以降低腫瘤中的氧含量，從而延緩腫瘤生長。血管的正常化有利于對化療和放療的敏感性。它還可以減少BMs患者的腦水腫。此外，抗血管生成治療通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行從而消除了穿過血腦所必經(jīng)的屏障（BBB）。
——免疫聯(lián)合免疫——
ICI聯(lián)合療法，如抗CTLA-4和抗PD-1的聯(lián)合療法，旨在將T細(xì)胞招募到微環(huán)境中并防止免疫剎車位點(diǎn)免疫減損功能的表達(dá)。CTLA-4靶點(diǎn)的阻斷，可以有效促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤數(shù)量的增加，有效提高患者的臨床反應(yīng)率（Zhou等人，2018a），納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，已經(jīng)獲批多個實(shí)體瘤的一線適應(yīng)癥，足見PD-1和CTLA-4靶點(diǎn)的聯(lián)合阻斷有很好的治療效果。
CheckMate 012是一項(xiàng)I期多隊列研究，評估晚期非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)或與其他療法聯(lián)合使用納武利尤單抗的安全性和耐受性的研究。該研究分析了12名患者，至少有一名無癥狀和未經(jīng)治療的BM。2例患者出現(xiàn)顱內(nèi)反應(yīng)（iCR:16.7%；95%CI:2.1–48.4）；中位PFS為1.6個月（95%CI:0.92-2.50），中位OS為8.0個月（1995%CI:1.38-15.50）。未報告治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。中位生存期長于化療。
因此，聯(lián)合ICI治療也可能對NSCLC和BMs患者產(chǎn)生有利的結(jié)果（Goldman等人，2016；Hellmann等人。，2019; Reck等人，2020年）。然而，正在進(jìn)行一項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)需要，IRAE需要更多關(guān)注。
下表展示的是目前正在進(jìn)行的臨床研究試驗(yàn)。
ICIs大分子抗體藥物，正在改變既往的固有觀念，即單克隆抗體因?yàn)檠X屏障效應(yīng)而對腦轉(zhuǎn)移的腫瘤患者治療效果有限。初步證據(jù)也支持ICIs單獨(dú)或與其他治療組合的有效性。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，ICIs在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期疾病控制中發(fā)揮了相關(guān)作用。
盡管ICIs在治療BMs方面具有令人鼓舞的療效，但迫切需要其他能夠增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1單一療法活性的方法，并且需要在非小細(xì)胞肺癌BM患者中進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)。
此外，需要改進(jìn)成像模式來區(qū)分先前照射的病變中的RN、假進(jìn)展和腫瘤再生長，以確定最終將從ICIs系統(tǒng)遞送中獲得臨床益處的患者。
——CAR-T治療——
嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞已被用于靶向惡性膠質(zhì)瘤中的腫瘤特異性和腫瘤相關(guān)抗原。似乎沒有阻礙這些細(xì)胞到達(dá)并殺死中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞。這些高度特異性和有效的藥劑直接靶向這些高度異質(zhì)性腫瘤中的抗原陰性腫瘤細(xì)胞仍然面臨挑戰(zhàn)。
腦腫瘤中嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療
但鑒于CAR-T目前主要還是聚焦于血液腫瘤，并沒有在實(shí)體瘤領(lǐng)域迎來突破，遂對于腦膠質(zhì)瘤的CAR-T試驗(yàn)未進(jìn)行匯總梳理。
——總 結(jié)——
外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來越多的治療選擇，中國Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、延長了生存時間。而以ICIs、CAR-T為代表的新的腫瘤治療手段的不斷涌現(xiàn)，也將進(jìn)一步提升腦轉(zhuǎn)移患者的長生存獲益。
參考文獻(xiàn)
?Li J, Wang M, et al. The Strategies and Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitors for Brain Metastases in NSCLC. Front Pharmacol. 2022 May 17;13:841623.
Sampson JH, et al.? Brain immunology and immunotherapy in brain tumours. Nat Rev Cancer. 2020 Jan;20(1):12-25.
Preusser M, et al. Prospects of immune checkpoint modulators in the treatment of glioblastoma. Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):504-14.
RansohoffRM , PiaKivis?kk,Kidd G. Nature reviews. Immunology, 2003,3(7):569-581.?
Iwasakiet al. TrendsMolMedicine,2017
肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）
