作為傳統(tǒng)老牌藥企，羅氏近年來(lái)的發(fā)展有些落寞。支撐業(yè)績(jī)的三駕馬車有些垂垂老矣，腫瘤免疫治療賽道全線落后。如何聚焦已有產(chǎn)品的差異化生命周期的延長(zhǎng)，則是首要考量的業(yè)績(jī)保障。

——快訊——
2022年10月9日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式宣布批準(zhǔn)了赫賽汀?「通用名：曲妥珠單抗注射液（皮下注射）」，聯(lián)合化療用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。2022年7 月 27 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，羅氏帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)獲受理。

來(lái)自：CDE 官網(wǎng)
匯總以上信息，可以明顯看出，對(duì)于臨床應(yīng)用已久的老藥，特別是在Her2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的抗Her2單抗藥物，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，都是經(jīng)典老藥。我們首先回顧下兩款藥物如何實(shí)現(xiàn)Her2陽(yáng)性乳腺癌市場(chǎng)壟斷的。——經(jīng)典老藥如何應(yīng)對(duì)后進(jìn)者——

曲妥珠單抗（商品名為赫賽汀，由羅氏旗下的基因泰克公司研發(fā)）是第一種被批準(zhǔn)的靶向HER2的乳腺癌治療藥物（1998年）。曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗并稱羅氏的三駕馬車。根據(jù)2005年的三項(xiàng)主要研究結(jié)果，曲妥珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療。

HER2+乳腺癌指南推薦

上圖是根據(jù)2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌圍手術(shù)期及晚期1線和2/多線的指南藥物推薦。

HER2+乳腺癌，一直都是羅氏的天下，最早的曲妥珠單抗，到帕妥珠單抗，曲帕雙靶加紫衫的聯(lián)合方案已經(jīng)成為晚期一線及圍手術(shù)期的治療新標(biāo)準(zhǔn)。并不斷強(qiáng)調(diào)全程抗HER2管理，且正在推動(dòng)獲批適應(yīng)癥為晚期二線的第二代ADC藥物 T-DM1在臨床上作為曲帕雙靶治療失敗后的方案新選擇。

但近年來(lái)，隨著第三代ADC藥物?DS-8201的上市，羅氏對(duì)于HER2+乳腺癌的壟斷地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已經(jīng)將DS-8201的推薦級(jí)別高于T-DM1，用于：?her2陽(yáng)性、復(fù)發(fā)性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治療二線方案。而T-DM1已從1類首選方案改為2a類其他推薦方案。

降價(jià)應(yīng)對(duì)，快速搶占醫(yī)保資源

新的研發(fā)產(chǎn)品的當(dāng)年售價(jià)肯定是不菲的，醫(yī)?？隙ㄒ膊豢赡芙邮芨邇r(jià)藥，這就給予經(jīng)典老藥以契機(jī)，降價(jià)應(yīng)對(duì)，快速搶占市場(chǎng)。

2022年3月21日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局正式受理了DS-8201的上市申請(qǐng)。為了應(yīng)對(duì)DS-8201國(guó)內(nèi)上市對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌市場(chǎng)的沖擊。近日，羅氏制藥中國(guó)再次調(diào)整了赫賽萊價(jià)格。價(jià)格調(diào)整后，100mg赫賽萊價(jià)格為8340元，160mg赫賽萊價(jià)格為11,951.63元。

而這是繼今年3月份降價(jià)以后的第二次降價(jià)。上一次降價(jià)為：

• 160mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價(jià)27632.04元降至13184.05元；

• 100mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價(jià)19282.00元降至9200.00元。

  
  

總體價(jià)格降幅達(dá)到了56.7%。

雖然羅氏已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市了T-DM1，有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。但高昂的價(jià)格，導(dǎo)致市場(chǎng)覆蓋很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推薦級(jí)別已經(jīng)高于T-DM1，此時(shí)，趁DS-8201還未上市，大幅降價(jià)搶奪市場(chǎng)，也是情理之中的選擇。但面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的阿斯利康/第一三共研發(fā)的DS-8201，僅靠降價(jià)能夠穩(wěn)住陣腳呢？

差異化給藥，提升患者依從性

一味的降價(jià)，也無(wú)法完全抵擋效果更佳的產(chǎn)品的替代，而從患者端提升依從性，皮下注射劑型的優(yōu)勢(shì)就顯現(xiàn)出來(lái)了。我們看到，曲妥珠單抗已經(jīng)皮下劑型獲得上市。曲帕雙靶皮下劑型也申請(qǐng)了上市，這種皮下劑型，也延伸到當(dāng)下競(jìng)爭(zhēng)激烈的免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)。

——阿替利珠單抗皮下劑型——

2022年8月2日，羅氏（Roche）宣布，評(píng)估抗PD-L1抗體Tecentriq（atezolizumab）皮下制劑的3期IMscin001研究達(dá)到了其共同主要終點(diǎn)。該研究表明，在未接受過(guò)癌癥免疫治療的鉑類治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，與靜脈（IV）輸注相比，皮下注射Tecentriq在血液中的水平（藥代動(dòng)力學(xué)）顯示出非劣效性。此外，Tecentriq皮下制劑的安全性與靜脈輸注Tecentriq一致。根據(jù)羅氏的新聞稿，皮下給藥Tecentriq可將每次注射的治療時(shí)間縮短至3-8分鐘，而標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸注則需要30-60分鐘。
Tecentriq皮下制劑將Tecentriq與Halozyme Therapeutics的Enhanze藥物輸送技術(shù)相結(jié)合。Enhanze藥物輸送技術(shù)基于一種專有的重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20），該酶可暫時(shí)降解人體內(nèi)的透明質(zhì)酸，從而使Tecentriq皮下制劑能夠迅速分散并吸收到血液中。
——重組人透明質(zhì)酸酶技術(shù)——

單抗皮下注射制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用要比腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用早很多，有著全球藥王之稱的修美樂(lè)，也就是全人源的阿達(dá)木單抗，采用的給藥方式就是皮下注射。在周期漫長(zhǎng)的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺(jué)得安全性有保證。使得阿達(dá)木單抗在較短時(shí)間內(nèi)銷量遠(yuǎn)超更早上市的僅能通過(guò)靜脈注射給藥的英夫利昔單抗，排除掉其他因素，給藥方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能預(yù)見到，大分子單抗藥物，在腫瘤領(lǐng)域，靜脈給藥的方式還是主流，也缺乏破壁的動(dòng)力，因此，要想實(shí)現(xiàn)更加便捷的皮下注射的給藥方式，其實(shí)是很難的。在介紹皮下注射時(shí)，我們不能繞開的一個(gè)技術(shù)就是透明質(zhì)酸技術(shù)。

此領(lǐng)域的佼佼者時(shí)Halozyme，其公司的核心產(chǎn)品與技術(shù)平臺(tái)基于重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），可對(duì)皮膚等組織中的透明質(zhì)酸進(jìn)行降解。在皮膚組織中，HA填充了膠原基質(zhì)內(nèi)的間質(zhì)空間，并作為一個(gè)物理屏障，阻止大量液體在皮下空間流動(dòng)。而重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）可局部、暫時(shí)地降解HA，增強(qiáng)藥物在組織內(nèi)的分散度和滲透性，增加藥物的生物利用度，以實(shí)現(xiàn)從靜脈給藥到皮下給藥的轉(zhuǎn)換和劑量?jī)?yōu)化，減輕疾病的治療負(fù)擔(dān)。

Halozyme還開發(fā)了ENHANZE?皮下注射技術(shù)，ENHANZE技術(shù)有助于突破皮下體積限制，促進(jìn)快速高劑量、大容量皮下藥物輸送。

目前，Halozyme的合作伙伴包括領(lǐng)先的制藥和生物技術(shù)公司，如羅氏、武田制藥子公司Baxalta、輝瑞、艾伯維、禮來(lái)、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛蘭素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制藥株式會(huì)社。

目前實(shí)現(xiàn)皮下注射給藥方式的腫瘤單抗類藥物，多采用此技術(shù)。與其說(shuō)是羅氏企業(yè)的成功，不如說(shuō)是Halozyme公司技術(shù)得到了驗(yàn)證。就看FDA、EMA對(duì)于采用皮下注射的PD-L1抗體的態(tài)度了。