關于舉辦“計算機輔助藥物設計及分子動力學技術與應用”專題研修課程的通知

一、 培訓背景:

Rosetta是一套用于模擬大分子結構的綜合軟件，具有靈活、多用途的應用。包括蛋白質和核酸的結構預測、設計以及重塑。Rosetta的web服務器已經運行了數(shù)十億的結構預測和蛋白質設計模擬，研究人員利用Rosetta可以更好地了解傳染病、癌癥和自身免疫性疾病的治療方法，進一步應用于包括開發(fā)疫苗、新材料、靶向蛋白粘合劑和酶設計等。

分子動力學模擬是分子模擬中最接近實驗條件的模擬方法，能夠從原子層面給出體系的微觀演變過程，直觀的展示實驗現(xiàn)象發(fā)生的機理與規(guī)律，促使學術研究向著更高效、更經濟、更有預見性的方向發(fā)展?？梢越鉀Q和研究DNA的折疊和性質、蛋白與配體的識別機制、跨膜蛋白的工作機理、蛋白酶與底物的反應、蛋白與蛋白的耦合、比較野生型與突變蛋白的不同特性等。

近年來，利用高性能計算機來進行藥物虛擬篩選已經被廣泛應用，計算機輔助藥物設計可以提高藥物研發(fā)的成功率，降低研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期，是目前創(chuàng)新藥物研究的核心技術之一。隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術的發(fā)展，運用AI技術并結合大數(shù)據(jù)的精準藥物設計也不斷推動著創(chuàng)新藥物的發(fā)展。

應新老客戶的培訓需求，特舉辦“計算機輔助藥物設計及分子動力學技術與應用”系列專題培訓班，具體相關事宜通知如下：

二、 培訓目錄：

專題一：Rosetta從頭蛋白抗體設計、結構優(yōu)化及在藥物研發(fā)中的應用專題???

2023年7月28日-7月30日? 線下北京（第1天報到，授課2天）

專題二：NAMD分子動力學模擬在生物及材料計算中的應用專題? ? ? ??

2023年8月04日-8月06日? 在線直播（授課3天）

專題三：AMBER分子動力學能量優(yōu)化與分析、結合自由能計算專題? ? ? ?

2023年7月29日-7月30日? 在線直播（授課2天）

2023年8月05日-8月06日? 在線直播（授課2天）

專題四：CADD蛋白結構分析、虛擬篩選、分子對接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽等）

2023年8月11日-8月13日? 在線直播（授課3天）

2023年8月18日-8月20日? 在線直播（授課3天）

三、 培訓特色：

1、本次系列課程共四個專題，專題一采用北京線下授課的形式，面對面教學，與老師及時進行溝通。專題二、專題三、專題四采用在線直播的形式，所有專題均建立永不解散的課程群，長期互動答疑，學員學完后可以繼續(xù)與專業(yè)老師同學交流問題，鞏固學習內容，從而更好地滿足學員不同方面的論文及實際科研工作需求；

2、專題一課程以Rosetta軟件為基礎，以實例講授和練習為主。依次講授Rosetta軟件基礎、蛋白質結構viewer、結構擾動與結構優(yōu)化、蛋白質復合物預測、抗體抗原模型處理與對接、SSD和MSD設計、 CartisenDDG 突變掃描、RosettaScript開發(fā)流程、序列與結構設計、從頭蛋白質設計等的操作等多個內容。

3、專題二課程以NAMD軟件為基礎，以實例講授和練習為主。從MD模擬流程、恒速/恒力拉伸動力學、基于傘形抽樣的自由能計算、沿著反應坐標的自由能計算到深層的NAMD在生物技術計算中的應用與材料計算中的應用等。

4、專題三課程從AMBER程序入門學會編譯方法，安裝自己的AMBER可執(zhí)行程序開始，依次講授研究對象模型的獲取與構建-體系預處理、能量優(yōu)化、分子動力學模擬結果評估、結合自由能計算、相互作用機理分析、可視化、軌跡特征獲取，并對經典文獻進行復現(xiàn)分析等。

5、專題四課程帶您一步步實操學習蛋白結構分析、同源建模、虛擬篩選、分子對接（半柔性、柔性對接、蛋白-蛋白、蛋白-多肽、酶蛋白-配體、核酸-小分子、共價對接）、藥效團模型、定量構效關系、碎片化藥物設計、Gromacs 分子動力學模擬與結果分析，并以實例講解與練習為主，達到即學即用效果，幫助學員系統(tǒng)掌握計算機輔助藥物設計技術，助力學術研究；

四、 培訓講師：

Rosetta專題講師：由國家雙一流、985高校特聘研究員、博士生導師講授。近五年發(fā)表SCI研究論文20余篇，獲國際生物設計會議獎勵(The International BioDesign Research Conference)。主持基金委蛋白質設計相關項目和科技部重點研發(fā)計劃課題多項。主要擅長分子設計、分子模擬方法研究。

CADD專題講師：由全國重點大學、國家“雙一流”、“211工程”重點建設醫(yī)藥類高校副教授，碩士生導師講授。發(fā)表SCI研究論文20余篇，主持和參與國家級、省部級自然科學基金項目多項。擁有多年新藥分子設計和開發(fā)經驗，主要擅長CADD、AIDD等藥物設計方法研究。

NAMD專題講師：來自國家“雙一流”建設高校，“211’工程。擁有近10年豐富的NAMD使用經驗。以第一/通訊作者在《ACS advanced materials & interface》等國際top期刊發(fā)表論文數(shù)十篇。擅長領域：蛋白質分子動力學，蛋白質納米材料相互作用機制，蛋白質測序等。

AMBER專題講師：山東省重點高校特聘教授、省優(yōu)青團隊人員，研究團隊在國際知名期刊發(fā)表SCI論文50余篇。其中以第一作者發(fā)表的兩篇JACS屬于本領域頂級TOP期刊(一區(qū)論文，IF: 14.612)。主持國家自然科學基金及省部級課題多項。主要從事生物分子量化計算和分子動力學模擬研究，在動力學模擬、量化計算、結合自由能計算等積累了豐富的經驗。

一、 培訓大綱：

專題課程一：Rosetta從頭蛋白抗體設計、結構優(yōu)化及在藥物研發(fā)中的應用專題

專題課程二：AMD分子動力學模擬在生物及材料計算中的應用專題?

第一天上午

一：分子動力學相關軟件及Linux入門

目標：了解NAMD軟件，掌握NAMD安裝環(huán)境，了解Linux語言

1 NAMD下載與安裝

2 NAMD模擬所需文件簡介（結構文件，配置文件，參數(shù)文件等）

3 相關Linux語言基礎

二：VMD可視化軟件的安裝和使用

4 VMD安裝和使用

4.1VMD基礎

4.2多分子處理和腳本

4.3載入軌跡并用簡單的腳本計算

以泛素為例

三：研究對象模型獲取，構建以及優(yōu)化

5. 模型文件的預處理

5.1蛋白/核酸預處理

5.2小分子預處理

5.3配置文件預處理

第一天下午

四：MD模擬簡單流程

6 能量優(yōu)化、分子動力學模擬

6.1 能量優(yōu)化意義以及方法

6.2 運行分子動力學模擬

6.3 基礎分析腳本，例如：能量平衡，RMSD，RMSF，氫鍵分析，SASA，回轉半徑等。

6.4 輸出內容解讀

6.5針對當天內容練習答疑?

第二天上午

五：拉伸動力學

7 ? 恒速/恒力拉伸動力學

7.1設置固定原子，拉力方向

7.2修改conf文件

7.3運行SMD模擬

7.4結果分析以及作圖

六：基于傘形抽樣的自由能計算

8 ? 自由能計算

8.1利用SMD創(chuàng)建一系列反應路徑構型

8.2將反應路徑分成若干窗口

8.3對每個窗口進行模擬

8.4對每個窗口的結果進行融合模擬得到完整的PMF曲線

以銨轉運蛋白為例

第二天下午

七：沿著反應坐標的自由能計算：ABF

9 案例：Deca-alanine的可逆展開過程：

9.1體系建立

9.2運行ABF計算

9.3結果分析

10案例：甲烷的水合自由能：

10.1體系建立之psf文件準備

10.2體系建立之conf文件準備

10.3運行計算

10.4結果分析?

第三天上午

?八：NAMD在生物技術計算中的應用實例

11案例：水分子在碳納米管中遷移滲透模擬

11.1碳納米管的構建

11.2體系溶劑化

11.3平衡體系水分子的擴散行為

11.4非平衡態(tài)（induced pressure difference ）下水分子的擴散模擬

11.5改性CNT中水分子性能

12 案例：DNA在納米孔中的遷移及測序模擬

12.1 DNA和納米孔（Si3N4）的分別搭建以及預處理

12.2對體系施加電場

12.3計算平均電勢

12.4計算離子電流

12.5測DNA的傳輸速率?

?第三天下午

?九：NAMD在材料計算中的應用

目標：以文獻為例，復現(xiàn)工作中重要分析手段，加深同學對本方向的理解?

13. 納米材料與蛋白質

ACS Appl. Mater. & Interfaces, 2022, 14, 1, 191 - 200.文獻復現(xiàn)

(a) ? M蛋白吸附行為

(b) ? M蛋白結構變化

(c) ? M蛋白活性口袋變化

(d) ? 活性口袋與配體結合能力變化

(e) ? 無配體下的MD模擬結果

專題課程三：AMBER分子動力學能量優(yōu)化與分析、結合自由能計算專題

專題課程四：CADD蛋白結構分析、虛擬篩選、分子對接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）

第一天??上午 ： 生物分子互作基礎

1.生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白對接研究分子相互作用

蛋白數(shù)據(jù)庫

1. PDB 數(shù)據(jù)庫介紹

1.1 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫功能

1.2 PDB蛋白數(shù)據(jù)可獲取資源

1.3 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫對藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數(shù)據(jù)庫的使用

2.1 靶點蛋白結構類型、數(shù)據(jù)解讀及下載

2.2 靶點蛋白結構序列下載

2.3 靶點蛋白背景分析

2.4 相關數(shù)據(jù)資源獲取途徑

2.4 批量下載蛋白晶體結構

第一天??下午：蛋白結構分析

1. Pymol 軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設置? 1.2 基本知識介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢表示

2.4蛋白及小分子結構疊加及比對

2.5繪相互作用力

2.6 Pymol動畫制作

實例講解與練習：

（1）尼洛替尼與靶點的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并導出結合模式圖

（2）制作結合口袋表面圖

（3）Bcr/Abl靶點的PDB結構疊合

（4）制作蛋白相互作用動畫

（5）針對ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶體復合物，制作蛋白-蛋白相互作用

第二天? 上午：同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對

2.3 蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型評價（蛋白拉曼圖）

2.6 蛋白模型優(yōu)化???????????????????????

實例講解與練習：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根據(jù)相應參數(shù)和方法評價模型

第二天? 下午：小分子構建

1. ChemDraw軟件介紹

??? 1.1小分子結構構建

1.2 小分子理化性質（如分子量、clogP等）計算

實例講解與練習：分別構建大環(huán)、氨基酸、DNA、RNA等分子?

小分子化合物庫?

1. 小分子數(shù)據(jù)庫

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫介紹及使用

1.2 天然產物、中藥成分數(shù)據(jù)庫介紹及使用

第三天? 上午：生物分子相互作用Ⅰ

1.? 分子對接基礎?

分子對接原理及對接軟件介紹

2. 分子對接軟件（Autodock) 使用

??? 2.1半柔性對接

?????? 2.1.1? 小分子配體優(yōu)化準備

?????? 2.1.2? 蛋白受體優(yōu)化及坐標文件準備

?????? 2.1.3 ?蛋白受體格點計算

?????? 2.1.4? 半柔性對接計算

2.2對接結果評價

?????? 2.2.1? 晶體結構構象進行對比

?????? 2.2.2? 能量角度評價對接結果

?????? 2.2.3? 聚類分析評價對接結果

?????? 2.2.4? 最優(yōu)結合構象的選擇

?????? 2.2.5? 已知活性化合物對接結果比較???????????

實例講解與練習：激酶Bcr/Abl靶點抑制劑的半柔性對接

第三天? 下午：生物分子相互作用II?

2.3柔性對接

?????? 2.3.1? 小分子配體優(yōu)化準備

?????? 2.3.2? 蛋白受體優(yōu)化及坐標文件準備

?????? 2.3.3? 蛋白受體格點計算

?????? 2.3.4? 柔性對接計算及結果評價

?????? 2.3.6? 半柔性對接與柔性對接比較與選擇

實例講解與練習：Bcr/Abl靶點抑制劑的柔性對接

虛擬篩選

3. 分子對接用于虛擬篩選（Autodock）

??? 3.1 虛擬篩選定義、流程構建及演示

??? 3.2 靶點蛋白選擇、化合物庫獲取

3.3虛擬篩選

3.4 結果分析（打分值、能量及相互作用分析）

實例講解與練習：Bcr/Abl靶點抑制劑的虛擬篩選

小分子格式轉換

1. openbabel的介紹和使用

1.1 openbabel軟件介紹

1.2 小分子結構類型

1.3 小分子結構類型轉換

答疑 ：針對前三天學習問題的答疑

第四天? 上午：拓展對接使用場景（上）

1.蛋白-蛋白大分子對接

1.1蛋白-蛋白對接的應用場景

1.2相關程序的介紹

1.3 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準備

1.4 載入受體和配體分子

1.5蛋白蛋白相互作用對接位點設定

1.6蛋白蛋白對接結果分析與解讀

實例講解與練習：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的對接

2.蛋白-多肽對接

2.1蛋白-多肽相互作用簡介

2.2蛋白-多肽分子預處理

2.3蛋白-多肽分子對接

2.4對接結果展示與分析

實例講解與練習：新冠靶點3CL與多肽/類多肽抑制劑的對接

3.含金屬離子的蛋白靶點與小分子對接

3.1 金屬酶蛋白-配體的相互作用介紹

3.2相關蛋白及配體分子的收集與預處理

3.3金屬離子的處理與準備

3.4金屬輔酶蛋白-配體的對接

3.5對接結果展示與分析

實例講解與練習：基質金屬蛋白酶MMP及其抑制劑對接

第四天? 下午：拓展對接使用場景（下）

4.小分子與小分子對接

4.1小分子-小分子相互作用簡介

4.2小分子結構預處理

4.3小分子-小分子對接

4.4對接結果展示與分析

實例講解與練習：環(huán)糊精與藥物小分子的對接

5.核酸-小分子對接

5.1核酸-小分子的應用場景

5.2核酸-小分子相互作用簡介

5.3核酸-小分子的預處理

5.4核酸-小分子對接

5.5相關結果的展示與分析

實例講解與練習：DNA G-四鏈體和配體分子對接

6.共價對接

6.1共價對接的原理及應用場景

6.2蛋白和共價結合配體的預處理

6.3藥物分子與靶蛋白的共價對接

6.6相關結果的展示與分析

實例講解與練習：激酶靶點EGFR抑制劑的共價對接???

第五天? 上午：基于碎片藥物設計

1. 基于碎片藥物設計

1.1基于碎片的藥物設計與發(fā)現(xiàn)

1.2 基于碎片化合物庫構建

1.2.1 骨架替換

1.2.2 碎片連接

1.2.3 碎片生長

1.3 基于藥效團的化合物庫生成

1.4 基于蛋白結合口袋的化合物庫生成

1.5 基于分子描述符的化合物庫生成

1.6 基于BREED規(guī)則的化合物庫構建??????????? 生成小配體碎片庫

1.7 基于碎片的化合物庫篩選??? ????????????????

實例講解與練習：基于片段的Bcr/Abl靶點抑制劑優(yōu)化與改造?

第五天? 下午：構效關系分析

1. 3D-QSAR模型構建（Sybyl軟件）

1.1 小分子構建

1.2 創(chuàng)建小分子數(shù)據(jù)庫

1.3 小分子加電荷及能量優(yōu)化

1.4 分子活性構象確定及疊合

1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型構建

1.7 測試集驗證模型

1.8 模型參數(shù)分析

1.9 模型等勢圖分析

1.10 3D-QSAR模型指導藥物設計

實例講解與練習：激酶靶點Bcr/Abl抑制劑的構效關系模型構建與活性預測

第六天? 全天：分子動力學模擬

1. 分子動力學簡介（GROMACS軟件）

1.1分子動力學基本原理

1.2? Linux 系統(tǒng)介紹

1.3? 分子動力學軟件介紹（Gromacs）

2. Gromacs 進行分子動力學模擬

2.1 配體分子的處理

2.2 蛋白結構的處理

2.3 修改蛋白坐標文件

2.4修改拓撲文件

2.5構建盒子并放入溶劑

2.6平衡系統(tǒng)電荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 產出動力學模擬

3. 分子動力學結果分析

3.1軌跡文件觀察

3.2能量數(shù)據(jù)作圖

3.3 軌跡修正處理

3.4 回旋半徑分析

3.5 計算蛋白構象的RMSD 變化

3.6計算原子位置的RMSF變化

3.7 蛋白配體構象聚類

3.8蛋白配體相互作用氫鍵分析

3.9 蛋白配體相互作用能分析

實例講解與練習：

（1）水中的溶菌酶純蛋白模擬

（2）T4溶菌酶及配體復合物模擬

答疑：針對后三天學習問題的答疑

六、增值服務：?

1.? 凡報名學員將獲得本次培訓書本（或電子）教材以便提前預習及隨堂電子資料；

2.? 凡報名學員將獲得課程相關Windows版本軟件安裝指導（一年有效期）；

3.? 提供無限次回放視頻：凡報名學員課程結束后可獲得所學專題課程無限次回放視頻；

4.? 價格優(yōu)惠：（優(yōu)惠活動最終解釋權歸主辦方）

1)? 早鳥優(yōu)惠：所有專題課程2023年7月10日前報名繳費均立減200元

2)? 同一人報名兩個及以上專題課程可享受額外優(yōu)惠（具體請咨詢招生聯(lián)系人）

5.? 參加培訓并通過考試的學員，可以獲得：北京軟研國際信息技術研究院培訓中心頒發(fā)的《計算機輔助藥物設計與應用工程師》、《從頭蛋白抗體設計及在藥物研發(fā)中的應用工程師》、《分子動力學應用工程師》專業(yè)技能結業(yè)證書；

七、報名費用：

費用提供用于報銷的正規(guī)機打發(fā)票及蓋有公章的紙質通知文件；

如需開具會議費的單位請聯(lián)系招生老師發(fā)送會議邀請函；

福利贈送活動：

1)? 報名繳費本期CADD專題課程，贈送AIDD專題（五天）、Gromacs專題（三天）、薛定諤專題（兩天）任選其一的往期直播課程錄播視頻回放。

2)? 報名繳費本期AMBER專題課程，贈送Gromacs專題（三天）、薛定諤專題（兩天）任選其一的往期直播課程錄播視頻回放。

3)? 報名繳費本期NAMD專題課程，贈送Gromacs專題（三天）往期直播課錄播視頻回放。