簡介

????????這本小冊(cè)子介紹了什么是X連鎖無丙種球蛋白血癥，主要癥狀是什么？以及如何診斷、如何治療。

????????X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)，也稱為Bruton病(Bruton’s disease)，是一種涉及B淋巴細(xì)胞的遺傳性原發(fā)性免疫缺陷病(PID)。這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生免疫球蛋白，也稱為抗體。缺乏抗體意味著XLA患者容易發(fā)生各種感染，并可能進(jìn)展為嚴(yán)重的全身性感染。每10萬人口中就有1到2名男性患有這種疾病。治療包括免疫球蛋白替代治療，一些患者使用抗生素預(yù)防能夠過上相對(duì)正常的生活。

????????XLA最初是由Ogden Bruton醫(yī)生在1952年描述，他描述了一名對(duì)兒童常見疾病和感染不能產(chǎn)生免疫力的男孩[Bruton OC. Pediatrics 1952;9:722-8]。這是第一個(gè)經(jīng)典的原發(fā)性免疫缺陷病。

什么是X連鎖無丙種球蛋白血癥？

????????X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）是一種遺傳性原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID），涉及B淋巴細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生免疫球蛋白（或抗體）。B淋巴細(xì)胞起源于骨髓中的干細(xì)胞，并逐步成熟，從干細(xì)胞分化為未成熟B細(xì)胞，稱為B淋巴細(xì)胞前體，然后進(jìn)一步發(fā)育為成熟的B淋巴細(xì)胞。XLA患者是成熟的B淋巴細(xì)胞正常發(fā)育所必需的Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因發(fā)生了突變。

癥狀

????????XLA患者會(huì)經(jīng)歷頻繁的感染，包括(但不限于)胃腸道、氣道(支氣管炎、肺炎)、鼻竇(鼻竇炎)、眼睛(結(jié)膜炎)、耳朵(中耳炎)和鼻子(鼻炎)。在XLA 患者中發(fā)現(xiàn)的常見病原體如表 1 所示。

一些患者可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道感染，尤其是賈第鞭毛蟲寄生蟲引起的感染。賈第鞭毛蟲感染可能會(huì)導(dǎo)致腹痛、腹瀉、生長遲緩及吸收不良導(dǎo)致的蛋白質(zhì)缺乏。一些XLA患者還可能發(fā)生反復(fù)皮膚感染（金黃色葡萄球菌所致最為常見）。這些感染都可能進(jìn)展成血流感染，播散到身體的其他深部臟器，如骨骼、關(guān)節(jié)或腦部。引起XLA患者感染最常見的細(xì)菌是肺炎鏈球菌（又稱肺炎球菌）、其他鏈球菌、葡萄球菌和流感嗜血桿菌（包括在免疫球蛋白替代治療開始之前可分型的流感嗜血桿菌，和XLA患者的生命歷程中不可分型的流感嗜血桿菌）。某些病毒，如腺病毒、腸道病毒、埃可病毒、麻疹病毒和輪狀病毒，也可能會(huì)導(dǎo)致XLA患者嚴(yán)重感染。

誰容易罹患X連鎖無丙種球蛋白血癥？

????????XLA是一種遺傳性疾病，每10萬人中有1至2名男性患者，由BTK基因突變所致。BTK基因位于X染色體上，該基因突變是所有XLA病例和約85%無丙種球蛋白血癥病例的致病原因；其余病例可能與編碼免疫相關(guān)蛋白的多種基因突變(常染色體隱性遺傳模式)或尚未鑒定的基因有關(guān)。

????????XLA 是 X 染色體上的基因異常導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳病。男性只有一條遺傳自母親的X 染色體，因此，如果男性遺傳了一條含有缺陷基因的 X 染色體，那么他就會(huì)患上這種疾?。▓D 1）。女性有兩條 X 染色體，如果其中一條 X 染色體上存在缺陷基因，那么她就是這一疾病的“攜帶者”（圖 1）。

X連鎖無丙種球蛋白血癥患者

將疾病傳給他們孩子的風(fēng)險(xiǎn)有多大?

????????XLA是一種X連鎖隱性遺傳疾病，僅影響從母親那里遺傳了有缺陷BTK基因的男性。如上圖所示，X連鎖隱性遺傳疾病（如XLA）的女性攜帶者，每次懷孕有25%的幾率生下攜帶該致病基因的女兒，25%的幾率生下不攜帶該致病基因的女兒，25%的幾率生下患有該疾病的兒子，以及25%的幾率生下健康的兒子（如圖1）。

????????XLA 的男性患者會(huì)把有缺陷的基因傳給所有的女兒，女兒將是攜帶者，而兒子都不會(huì)受到影響。X 連鎖基因不會(huì)從XLA 男性患者傳給他的兒子，因?yàn)槟行钥偸菍⑺麄兊?Y 染色體傳給男性后代（圖 2）。建議XLA患者及其家庭進(jìn)行遺傳咨詢。

????????約15%的無丙種球蛋白血癥病例不是X連鎖遺傳，而是與常染色體遺傳模式的多種基因突變有關(guān)，因此男女同樣會(huì)患病。對(duì)于常染色體隱性遺傳的無丙種球蛋白血癥，遺傳一個(gè)突變的基因和一個(gè)正?；虻膫€(gè)體不會(huì)患病，而對(duì)于常染色體顯性遺傳的無丙種球蛋白血癥，只要遺傳一個(gè)突變基因的拷貝就會(huì)患病。

如何診斷X連鎖無丙種球蛋白血癥？

????????XLA男性患者，免疫球蛋白G（IgG）、IgM和IgA水平顯著降低或完全缺失。然而，沒有XLA的健康嬰兒在出生后的前幾個(gè)月內(nèi)只能產(chǎn)生少量的免疫球蛋白，因此，在生后早期很難區(qū)分是免疫球蛋白產(chǎn)生的正常延遲還是真正的免疫缺陷。當(dāng)免疫球蛋白水平低下或者懷疑有XLA時(shí)，應(yīng)該評(píng)估外周血中B淋巴細(xì)胞的數(shù)量。血液中B淋巴細(xì)胞明顯減少或幾乎不存在（<2%血液淋巴細(xì)胞總數(shù)）是XLA患者最常見的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)?？梢酝ㄟ^檢測(cè)血細(xì)胞中BTK蛋白的缺失或BTK基因突變來明確XLA的診斷。幾乎每個(gè)家庭BTK基因具有不同的突變，而同一家族的成員通常具有同樣的突變。

????????當(dāng)無法進(jìn)行BTK基因突變分析或檢測(cè)免疫細(xì)胞中BTK蛋白表達(dá)缺陷時(shí)，有以下情況需要考慮典型XLA的診斷：

1、 男性患者伴有循環(huán)B細(xì)胞（CD19和CD20）少于2％，最好是兩次獨(dú)立的檢測(cè)，并且T細(xì)胞數(shù)量正常（CD3，CD4和CD8）

2、并且反復(fù)感染的起病年齡小于5歲

3、并且血清IgG水平低于：

- <12個(gè)月嬰兒200 mg/dL，

- >12個(gè)月兒童500 mg/dL，?

4、或者IgG水平正常，但I(xiàn)gA和IgM水平低于平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）

5、或者母系無丙種球蛋白血癥家族史陽性。

值得注意的是，XLA被認(rèn)為是一種適合納入新生兒篩查(也稱為新生兒血點(diǎn)篩查;NBS)的疾病。

X 連鎖無丙種球蛋白血癥

有哪些治療方法？

????????免疫球蛋白替代療法是治療XLA的絕對(duì)必要和緊迫的需求?？梢酝ㄟ^靜脈注射（每三至四周一次）或皮下注射（通常每周或每月一次）給藥。一些患者可能需要預(yù)防性抗生素治療來保護(hù)他們避免感染，尤其是對(duì)于已經(jīng)接受適當(dāng)?shù)拿庖咔虻鞍滋娲委熀凸芾?，但仍發(fā)生反復(fù)感染的患者。XLA患者一旦感染需要及時(shí)使用抗生素治療，通常治療的療程比沒有XLA的患者更長。XLA患者的監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)包括定期胸部和鼻竇影像學(xué)檢查以檢測(cè)深部感染灶或慢性病變，比如慢性鼻竇炎和/或支氣管擴(kuò)張癥。還應(yīng)定期進(jìn)行肺功能檢測(cè)，以監(jiān)測(cè)慢性肺病，這是一種可能需要肺移植的并發(fā)癥。規(guī)律鍛煉和肺部理療是治療計(jì)劃的一部分。對(duì)一些非常特殊的病例目前正在考慮造血干細(xì)胞移植（HSCT）。

與X 連鎖無丙種球蛋白血癥共存

????????XLA（或任何形式的無丙種球蛋白血癥）患者在疫苗接種后不會(huì)產(chǎn)生抗體，因此常規(guī)疫苗接種不能讓他們獲益，通常也不需要接種。然而，由于 XLA 患者表現(xiàn)出正常的 T 細(xì)胞應(yīng)答，應(yīng)該接種針對(duì) SARS-CoV-2 (COVID-19) 和季節(jié)性流感的疫苗（尤其是那些存在慢性肺部病變等危險(xiǎn)因素的患者）。特別重要的是，這些患者不應(yīng)該接種活病毒疫苗，例如活脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹腮腺炎風(fēng)疹 (MMR) 疫苗、水痘疫苗、黃熱病疫苗、猴痘疫苗或輪狀病毒疫苗。通過免疫球蛋白治療，XLA 患者可以過上相對(duì)正常的生活，不需要隔離或限制鍛煉活動(dòng)水平。事實(shí)上，應(yīng)該鼓勵(lì)他們積極參加團(tuán)隊(duì)運(yùn)動(dòng)。無丙種球蛋白血癥的兒童可以參加所有常規(guī)校內(nèi)和課外活動(dòng)，當(dāng)他們成年后可以正常就業(yè)和成家。鼓勵(lì)并期望XLA患者擁有積極的生活方式。

????????綜上所述，XLA是一種X連鎖隱性遺傳的原發(fā)性免疫缺陷病，僅男性患病。XLA患者不能夠產(chǎn)生抗體，容易罹患感染，尤其眼部、鼻部、肺部和耳部感染，如果誤診、漏診、忽視或治療延遲，這些感染可能進(jìn)展為全身性、致命性感染。雖然目前沒有根治XLA的方法，但免疫球蛋白替代療法可以讓大多數(shù)患者過上相對(duì)正常的生活。

更多信息和支持

本手冊(cè)由原發(fā)性免疫缺陷國際患者組織（IPOPI）制作。本系列還提供其他手冊(cè)。如需更多信息和全球PID患者組織的詳細(xì)信息，請(qǐng)?jiān)L問IPOPI.org。

翻譯：

Jessie

審核/校對(duì)：

侯佳 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 臨床免疫科