這是我根據(jù)UP的講解做的筆記，供大家一起學(xué)習(xí)、參考

疾?。涸趦?nèi)外病因作用下自穩(wěn)調(diào)節(jié)紊亂而發(fā)生地異常生命活動過程，并引發(fā)一系列代謝、功能、結(jié)構(gòu)的變化，表現(xiàn)為癥狀、體征和行為的異常。

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第一步：藥物的發(fā)現(xiàn)

1、生物靶標(biāo)的確認(rèn)及驗(yàn)證（Target）

藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)涉及核酸、多膚、蛋白及蛋白復(fù)合體等，從功能上說可分為受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體等。

（了解致病機(jī)理——腫瘤細(xì)胞會促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡——阻斷腫瘤細(xì)胞對PD-1的干預(yù)）

2、苗頭化合物（Hit）的發(fā)現(xiàn)與先導(dǎo)化合物（Lead）的篩選

苗頭化合物是指對特定靶點(diǎn)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物，它們可以與靶點(diǎn)相互作用并引發(fā)所需的反應(yīng)?？梢詮奶烊划a(chǎn)物和化合物庫中篩選，也可以基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機(jī)制進(jìn)行設(shè)計(jì)。一般采用高通量篩選。在獲得大量的苗頭化合物之后，要進(jìn)行進(jìn)一步研究，包括構(gòu)效關(guān)系、生物活性（需要用多少藥才能起作用）、結(jié)構(gòu)新穎性（部分Hit已經(jīng)被開發(fā)出來，若繼續(xù)開發(fā)，可能會引發(fā)專利糾紛）等，篩選出先導(dǎo)化合物

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3、先導(dǎo)化合物（Lead）的優(yōu)化

篩選出先導(dǎo)化合物之后，主要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行體內(nèi)活性、生物利用度（吃了之后人體能吸收多少）、代謝穩(wěn)定性（會不會還沒發(fā)揮藥效就被體內(nèi)的酶代謝掉）及毒性等研究。根據(jù)得到的數(shù)據(jù)對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化（先導(dǎo)化合物是篩選出來的，不可能100%符合要求，需要以此為基礎(chǔ)進(jìn)行修飾和優(yōu)化），最終獲得候選化合物 (Candidate)

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第二步：臨床前研究

1、合成、生產(chǎn)和控制（CMCE）

確認(rèn)工藝路線——優(yōu)化合成及純化工藝（降低合成過程中的雜質(zhì)）——晶型、鹽型研究（影響藥物的穩(wěn)定性和吸收效果）——批量放大（技術(shù)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)部門，有些問題在小批量中可能發(fā)現(xiàn)不了，只有在大批量生產(chǎn)中才可以，可能需要為此修改反應(yīng)時間等工藝參數(shù)）——質(zhì)量研究（含水量、吸光度、對映體等）

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2、毒理研究

Step 1：毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度、兩毒關(guān)系、產(chǎn)生時間、達(dá)峰時間、持續(xù)時間等

（了解毒性反應(yīng)是什么、什么情況下會產(chǎn)生毒性、毒性用多少量、毒性的持續(xù)時間等）

Step 2：找出毒性劑量、確定安全劑量的范圍（收益大于損害范圍內(nèi)的最大用量）

Step 3：尋找毒性反應(yīng)靶器官，判斷毒性反應(yīng)是否可逆，研究解毒或解救措施

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3、藥理學(xué)研究

Step 1：藥物代謝動力學(xué)研究（研究藥物在體內(nèi)的濃度變化關(guān)系）

Step 2：藥物效應(yīng)動力學(xué)研究（不同藥物濃度下的藥物效應(yīng)）

Step 3：一般藥理學(xué)研究（神經(jīng)系統(tǒng)、外周系統(tǒng)等，研究藥物對機(jī)體會產(chǎn)生怎樣的效用）

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4、制劑處方/工藝研究

Step 1：處方前研究（滲透性、鹽型、晶型等研究）

Step 2：給藥途徑及劑型的確定（根據(jù)原料藥的特性研究確定）

Step 3：處方的確定及質(zhì)量研究（穩(wěn)定性、延展性等）

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第三步：臨床研究

1、IND申報

IND（Investigational New Drug），一般是指尚未經(jīng)過上市審批的新藥所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，IND或CTA（clinical trialapplication）申報是開展藥物臨床試驗(yàn)的必不可少的前提和必要環(huán)節(jié)。只有取得IND批件之后才可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。

（IND申報前通常會和NMPA的CDE進(jìn)行Pre-IND溝通，其會反饋申請材料的不足以及試驗(yàn)方案中可能存在的問題，可以減少國家和企業(yè)資源的浪費(fèi)）

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2、I期臨床試驗(yàn)

I期臨床試驗(yàn)，一般選擇健康受試者，數(shù)量一般為20-30例。是在動物藥理毒理試驗(yàn)基本成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，新藥在人體藥代動力學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)（有效性不會太高，因?yàn)镮期試驗(yàn)在健康人身上開展，主要還是觀察耐受劑量、毒性副作用等）。通過期臨床試驗(yàn)，觀察人體對新藥的耐受程度、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，探索藥物最大耐受劑量（Maximal?Tolerable Dose，MTD）、劑量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT），為制定接下來II、III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥方案提供依據(jù)。

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3、II期臨床試驗(yàn)

II期臨床試驗(yàn)又稱為探索性臨床試驗(yàn)，是新藥首次在患者身上進(jìn)行，以探索有效性為目的的臨床試驗(yàn)，主要用于評價新藥在目標(biāo)患者上的初步有效性和安全性（不良反應(yīng)和風(fēng)險），確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大劑量和最小劑量范圍，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。

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4、III期臨床試驗(yàn)

（為了證明藥物是有效的，安全性O(shè)K，而且效果好于市場上現(xiàn)有的藥品）

I期臨床試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的治療作用確證階段，通過M期臨床試驗(yàn)證明新藥對目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其收益/風(fēng)險比是可接受的（藥物的療效遠(yuǎn)大于副作用）。為藥物申報注冊提供充分的依據(jù)，同時還為藥品說明書和醫(yī)生處方提供充分的數(shù)據(jù)。一般通過新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的比較，II期臨床試驗(yàn)分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。試驗(yàn)過程常采用隨機(jī)盲法、陽性對照試驗(yàn)；無市售陽性藥物時，可選用安慰劑進(jìn)行對照。

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5、NDA申報

申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后提出藥品上市許可申請。

（CDE資料審核——現(xiàn)場審核——通過后上市，上市后有3-5年的監(jiān)測期）

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6、IV期臨床試驗(yàn)

新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。