內(nèi)容一覽：研究表明細胞衰老與癌癥、2 型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和病毒感染等疾病密切相關(guān)。盡管清除衰老細胞的藥物已逐漸成為研發(fā)熱點。但由于缺乏充分表征的分子靶點，已發(fā)現(xiàn)的抗衰老化合物 (Senolytics) 很少。近期，國際期刊《Nature Communications》上發(fā)布了一篇研究成果，研究人員新發(fā)現(xiàn)了 3 種 Senolytics。

關(guān)鍵詞：Senolytics ? 機器學習 ? XGBoost

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自古以來，人們一直追求長生不老。令人驚喜的是，近年來抗衰、長壽等話題，正在從神秘、虛無縹緲的保健品界，走向大眾認可的醫(yī)療健康界。一般認知里，衰老就是身體機能緩慢弱化的過程，進程不可逆，所以人類只能順其自然，聽天由命。然而很多人不了解的是，早在 2018 年，世衛(wèi)組織 (the World Health Organization) 就在《國際疾病法典》宣布，衰老是一種可以治療的疾病。

在衰老的廣泛定義里，細胞衰老是近來科學家們研究的熱門方向之一。所謂細胞衰老 (Cellular senescence) 是一種以細胞分裂停止為特征的現(xiàn)象。通常情況下，人體免疫系統(tǒng)能夠有效清除衰老細胞 (Senescent cells)，但隨著年齡的增長，這種清除功能會逐漸減弱，除了會導致視力惡化、活動能力受限等，還極易引發(fā)癌癥、阿爾茨海默病等多種疾病。

2015 年，梅奧診所的 James L. Kirkland 博士等人發(fā)現(xiàn)了第一種能夠清除衰老細胞的抗衰藥 (Senolytics) ，Senolytics 指選擇性誘導衰老細胞死亡的小分子化合物，其名稱源自 Senescence (衰老) 和 Lytic (破壞)。最新研究中，愛丁堡大學聯(lián)合坎塔布里亞大學利用機器學習發(fā)現(xiàn)了三種 Senolytics—— Ginkgetin, Periplocin 及 Oleandrin，并驗證了其在人類細胞系中的抗衰作用。目前該研究已發(fā)布在《Nature Communications》期刊上，標題為「Discovery of Senolytics using machine learning」。

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39120-1#Sec2

實驗過程?

數(shù)據(jù)集?

本實驗數(shù)據(jù)集來自多個渠道，包括學術(shù)出版物和商業(yè)專利。首先，研究人員挖掘了 58 種已知的 Senolytics，而后又從 LOPAC-1280 及 Prestwick FDA-approved-1280 兩個已有的化學庫中挖掘了多種非 Senolytics。數(shù)據(jù)集將二者進行了整合，共包含 2,523 種化合物，其中 Senolytics 占 2.3%。

a：訓練數(shù)據(jù)來自多個渠道。

b：用于訓練的 58 種 Senolytics 來源，包括每個來源的化合物數(shù)量和細胞系 (cell lines)。

模型訓練?

研究人員使用上述數(shù)據(jù)集訓練模型，來識別具有 Senolytics（陽性）特征的化合物。首先，研究人員對數(shù)據(jù)集進行了特征選擇，在此過程中，他們利用隨機森林 (RF) 模型計算了每個特征的平均基尼指數(shù)減少量，選擇了 165 個最重要的特征，從而減少了特征數(shù)量，降低模型復雜度。

• 基尼指數(shù)衡量了一個節(jié)點中樣本的混雜程度，值越低表示節(jié)點中的樣本越純凈。

其次，研究人員利用 165 個最重要特征以及完整數(shù)據(jù)集中的各種樣本數(shù)據(jù)，開發(fā)了多個 Senolytics 二分類模型（識別 Senolytics 或非 Senolytics）。為了比較各個模型，并充分利用有限數(shù)量的 Senolytics 樣本，研究人員在數(shù)據(jù)集上進行了 5 倍交叉驗證，使用 3 個性能指標對模型進行評分：精確度、召回率和 F1 得分。

起初，研究人員主要關(guān)注支持向量機?(SVM) 和 RF 模型，但經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)它們的性能均不理想。同時他們還評估了其他復雜度不同的模型，包括邏輯回歸器 (Logistic regressors)、樸素貝葉斯分類器?(Na?ve Bayes classifier) 和用于不平衡分類數(shù)據(jù)增強法 (SMOTE)，但結(jié)果顯示這些模型的性能還不如 SVM 和 RF 模型。

因此，研究人員以 RF 性能為基準，又開發(fā)了 XGBoost 模型，通過迭代地訓練決策樹模型提高預測能力。如圖 3b 所示，XGBoost 模型在精確度、召回率和 F1 得分方面均有所提升，在所有考慮的模型中表現(xiàn)最佳。

a：模型訓練、化合物篩選和結(jié)果驗證流程，使用多個性能指標，篩選合適的模型。

b：3 個機器學習模型性能，條形圖顯示在 5 倍交叉驗證中計算的平均性能指標，誤差條表示一個標準差。

本實驗數(shù)據(jù)集地址，稍后會同步到 HyperAI 超神經(jīng)官網(wǎng)：

https://doi.org/10.5281/zenodo.7870357

實驗結(jié)果

首先，研究人員從 4,340 多個化合物中篩選出了 21 種可能具有抗衰老活性的化合物。隨后，他們又對這 21 種化合物進行測試，如圖 4 顯示，其中 3 種具有衰老細胞清除作用：Periplocin 及 Oleandrin（兩種強心苷類物質(zhì)，尚未被確定能夠清除衰老細胞）以及 Ginkgetin（一種天然無毒的雙黃酮類化合物）。

c：實驗驗證。21 個化合物中有三個顯示出抗衰老活性：Ginkgetin、Oleandrin 和 Periplocin；熱力圖顯示了 n = 3 個重復實驗的均值。圖中 Ouabain 為已知 Senolytics。

d：3 種新發(fā)現(xiàn)的抗衰化合物的劑量-反應(yīng)曲線。SI 為抗衰指數(shù)。

此外，上述實驗過程中，研究人員還發(fā)現(xiàn)與 Ouabain 相比，新發(fā)現(xiàn)的 Oleandrin 的抗衰性更強，尤其是在低濃度情況下。因此，研究人員比較了 Periplocin、Oleandrin 及 Ouabain 在 10 nM 低濃度下的抗衰老活性。

a：圖中顯示了 IMR90 ER:RAS (衰老細胞) 和 IMR90 ER:STOP (對照組) 在 100 nM 4OHT 培養(yǎng)條件下的組織培養(yǎng)皿。在接下來的 72 小時內(nèi)，用 10 nM Oleandrin、Ouabain 和 Periplocin 以及 DMSO (對照) 進行處理。

b：通過定量分析評估細胞存活率。

如圖 5b 所示，低濃度的 Ouabain 和 Periplocin 在 IMR90-ER:STOP 以及 IMR90-ER:RAS 中均未表現(xiàn)出明顯的細胞毒性，而使用 Oleandrin 進行處理后，IMR90-ER:RAS 中的衰老細胞存活率顯著下降，表明 Oleandrin 在較低的藥物濃度下具有較強的抗衰活性。綜合以上實驗結(jié)果，機器學習能成功尋找到抗衰化合物，并且還找到了比現(xiàn)有抗衰化合物抗衰性更強的 Oleandrin。

AI 驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)

AI 在新藥研發(fā)的各個階段都發(fā)揮了重要作用。目前，研究重點集中在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)階段。這項研究展示了 AI 在藥物研發(fā)中的潛力，特別是在應(yīng)對生物結(jié)構(gòu)復雜或已知分子靶點較少的疾病時。作者 Diego Oyarzún 指出：「AI 在幫助我們發(fā)現(xiàn)新的候選藥物方面非常有效，尤其是在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段?！?/strong>