美國(guó)時(shí)間2月8日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature刊登了一篇題為Telomere-to-mitochondria signaling by ZBP1 mediates replicative crisis的重磅論文[1]。

美國(guó)頂級(jí)研究機(jī)構(gòu)索爾克生物研究所的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒變得較短時(shí)，會(huì)與“細(xì)胞發(fā)電廠”線粒體進(jìn)行交流，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而破壞可能癌變的細(xì)胞。

研究人員指出，端粒磨損等三個(gè)衰老標(biāo)識(shí)之間的協(xié)同抗癌，不僅表明衰老在癌癥等疾病中的重要影響，還有望為預(yù)防和治療癌癥鋪平道路，開發(fā)減輕衰老不良影響的干預(yù)方案。

端粒是細(xì)胞染色體末端的帽子結(jié)構(gòu)，由重復(fù)的DNA序列組成，不僅能夠保護(hù)染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中不被損壞，還決定著細(xì)胞的分裂程度（大?。环Q為細(xì)胞的“生命時(shí)鐘”。

圖注：細(xì)胞分裂過(guò)程中，染色體末端的端粒不斷磨損縮短

細(xì)胞每經(jīng)歷一次分裂，端粒就會(huì)變短一些。隨著分裂次數(shù)不斷增加，端?？s短到一定程度后，便無(wú)法再履行保護(hù)染色體的職責(zé)。此時(shí)細(xì)胞如果繼續(xù)分裂，風(fēng)險(xiǎn)極大：失去端粒保護(hù)的染色體可能融合、功能失調(diào)，這往往是一些癌癥疾病的標(biāo)志[2]。

因此，收到端粒的停工信號(hào)后，細(xì)胞也會(huì)隨之停止分裂，變成不再干活的衰老細(xì)胞。但在一些偶然情況下，如受到致癌病毒的影響，本該衰老的細(xì)胞沒(méi)有收到端粒的停工信號(hào)，只能用本就不富裕的端粒繼續(xù)分裂，搞出了許多端粒短、染色體畸變的腫瘤預(yù)備役細(xì)胞。

圖注：正常細(xì)胞（左）VS癌細(xì)胞（右）

值此危急之際，退休的端粒再次站了出來(lái)，將這些可能會(huì)癌變的細(xì)胞扼殺在萌芽之中。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人皮膚成纖維細(xì)胞出現(xiàn)異常，本該衰老卻仍在繼續(xù)分裂時(shí)，無(wú)法保護(hù)染色體的短端粒會(huì)對(duì)外發(fā)出求救信號(hào)，一種含有端粒重復(fù)序列的非編碼RNA（telomeric repeat-containing RNA），簡(jiǎn)稱TERRA。

TERRA到達(dá)線粒體后，會(huì)激活線粒體表面的兩個(gè)免疫傳感器，Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1）和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS），觸發(fā)炎癥免疫信號(hào)，從而消除端粒不穩(wěn)定的癌前細(xì)胞。

研究人員表示這個(gè)過(guò)程其實(shí)可以用下面的圖片概括：縮短的端粒就像煙花的引線，端粒向線粒體發(fā)送的炎癥信號(hào)用火花的路徑表示。端粒與線粒體之間的交流，激活了免疫系統(tǒng)，最終殺死了可能癌變的細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)了極短端粒、線粒體和炎癥免疫的合作協(xié)同，能夠去除端粒非常短和基因組不穩(wěn)定的細(xì)胞，是預(yù)防癌癥的強(qiáng)大屏障。

下一步，科學(xué)家們計(jì)劃進(jìn)一步研究這些通路的分子基礎(chǔ)，并探索靶向這些通路預(yù)防或治療癌癥等衰老相關(guān)疾病的潛力。

該研究由Jan Karlseder和Gerald Shadel兩位教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)合作完成。Karlseder的實(shí)驗(yàn)室主攻端粒生物學(xué)，以及端粒如何預(yù)防癌癥形成；Shadel 的主要研究方向?yàn)榫€粒體在人類疾病、衰老和免疫系統(tǒng)中的作用。

他們指出，盡管許多科學(xué)家一直在研究在人體衰老過(guò)程中，端粒、線粒體和炎癥通路的變化，但他們從未注意到這些變化在預(yù)防癌癥方面的作用，因?yàn)檫@些因素通常是單獨(dú)研究的，沒(méi)有被聯(lián)系在一起。

他們表示：“我們的研究結(jié)果表明，復(fù)制壓力下端粒會(huì)向線粒體發(fā)送RNA信息引發(fā)炎癥，這說(shuō)明衰老標(biāo)識(shí)之間的相互作用非常重要。因此我們需要充分了解衰老，才可能對(duì)衰老及相關(guān)疾病進(jìn)行干預(yù)，從而延長(zhǎng)人類健康壽命。”

圖注：通訊作者Gerald Shadel（左）、通訊作者Jan Karlseder（中）、第一作者Joe Nassour（右）

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參考文獻(xiàn)

[1] Nassour, J., Aguiar, L., Correia, A., Schmidt, T., Mainz, L., & Przetocka, S. et al. (2023). Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature, 1-7. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41586-023-05710-8

[2] Nassour, J., Radford, R., Correia, A., Fusté, J., Schoell, B., & Jauch, A. et al. (2019). Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 565(7741), 659-663. doi: 10.1038/s41586-019-0885-0