目前，自閉癥譜系障礙(ASD)表型異質性的潛在機制尚不清楚。近日，Logan Grosenick和Conor Liston團隊使用大型神經影像數(shù)據(jù)集，確定了功能性腦網絡連接的三個潛在維度，這些維度預測了ASD行為的個體差異。將神經影像學數(shù)據(jù)與基因表達數(shù)據(jù)結合，作者發(fā)現(xiàn)在每個亞組中，ASD相關功能連接可以通過ASD相關基因集表達的區(qū)域差異來解釋。

文章在最新一期的Nature Neuroscience雜志上發(fā)表，名為“Molecular and network-level mechanisms explaining individual differences in autism spectrum disorder”。

目前，表型異質性是定義ASD病理生理機制和發(fā)現(xiàn)新治療方法的主要障礙。研究人員利用神經影像調查了ASD表型異質性的神經生物學基礎，然而，非典型連接是否以及如何導致ASD癥狀和行為的個體差異尚不清楚。

本文作者假設不同的遺傳途徑在ASD亞群中起著重要作用，并通過調節(jié)ASD相關腦網絡中的功能連接來賦予特定癥狀的風險。本文確定了三個潛在的大腦行為維度，它們描述了功能連接的模式，預測了 (1) 語言能力、(2) 社會影響和 (3) 重復行為和興趣限制方面的個體差異。

大腦行為的三個維度解釋了自閉癥譜系障礙的個體差異

使用RCCA（regularized canonical correlation analysis）來識別潛在的大腦行為維度，以解釋ASD相關領域的三個個體差異：社會影響癥狀、受限和重復行為(RRB)以及語言智商（圖1a-c）。RCCA 確定了三個潛在的大腦行為維度（圖1d-f）。

第一個維度預測了語言智商的個體差異，并且與社會影響和RRB癥狀成中度反相關（圖1d）。第二個維度預測社會影響CSS（嚴重程度分數(shù)）的個體差異（圖1e）。第三維度與 RRB 癥狀的個體差異密切相關，與語言智商中度相關（圖1f）。

圖1. 三個大腦行為維度解釋了自閉癥譜系障礙的個體差異。

作者檢查了每個潛在大腦行為維度的RSFC（resting-state functional connectivity）相關性。他們發(fā)現(xiàn)每個大腦行為維度都描述了一種獨特的功能連接模式（圖2a-c）。結果表明，與語言智商相關的維度與已知對語言處理和閱讀能力很重要的腦區(qū)之間的連通性有關，包括皮質丘腦、視覺網絡和紋狀體連通性（圖2a）。

社會影響相關維度與已知對社會情緒處理很重要的大腦區(qū)域之間的連通性相關，包括salience network、視覺網絡和紋狀體區(qū)域之間的連通性（圖2b）。RRB相關維度與已知對認知控制、反應抑制和動作選擇很重要的大腦區(qū)域之間的連通性相關，包括皮質紋狀體與初級運動區(qū)域和額頂葉任務控制網絡的連通性（圖2c）。

作者發(fā)現(xiàn) 1,313 個 RSFC 特征至少在一個維度上與癥狀評分相關，并且大多數(shù)特征特定于一個維度（圖2f）。ASD 與跨越各種皮層和皮層下區(qū)域的廣泛連接異常相關（圖2d）。與對照組相比，只有一小部分 (13.4%) 最重要的癥狀預測 RSFC 特征也是非典型的（圖2e）。

圖2. ASD的功能連接相關性。

大腦行為維度定義了四個ASD亞組

作者測試了 ASD 個體是否傾向于聚集成相對同質的子群，結果確定了四個集群（圖3a）。接下來，他們測試了四個亞組之間 ASD 癥狀和非典型功能連接的差異，并發(fā)現(xiàn)了兩個領域的亞組差異。四個亞組在臨床癥狀方面存在很大差異（圖3b-e）。

對特定亞組中非典型連通性、維度相關連通性和臨床癥狀概況之間的關系進行更緊密的成對比較，揭示了每個亞組個體差異背后的不同網絡級機制的關聯(lián)（圖3b-h 和圖4）。

這些結果顯示了，ASD的一個亞組表現(xiàn)出語言智商相關網絡中異常升高的連通性，并表明在其他 ASD 個體中，相反方向的非典型連通性（異常降低）可能會補償其他異常，甚至保留語言智商在其他領域出現(xiàn)癥狀。

圖3. 大腦行為維度得分的層次聚類揭示了四個ASD亞組

圖4.ASD亞群在與維度相關的 RSFC 特征中具有明顯的非典型連接模式。

與ASD行為相關的亞群特異性蛋白質-蛋白質相互作用

作者研究了由 PLS（partial least squares） 回歸模型識別的基因組與圖3和4中識別的亞組特異性癥狀譜之間的關系。他們首先確定了排名靠前的基因，這些基因至少與每個亞組中的非典型連通性成中度相關，以及所有四個亞組共享的分化基因，對比一個或兩個亞組特異性相關的基因（圖5a）。每個亞組的連通性相關 PPI （protein–protein interactions）確定了許多中樞基因和功能模塊（圖5b-e）。

圖5.蛋白質-蛋白質相互作用網絡揭示了不同的連通性相關基因，這些基因與ASD相關行為具有關聯(lián)。

結 論

作者確定了ASD中的四個亞組，它們可能代表不同的功能性連接組表型，其中基因型為非典型腦功能的中間表型，導致ASD行為表現(xiàn)的臨床異質性。未來檢驗這些結果的努力將受益于前瞻性樣本，這些樣本包括更大的ASD個體隊列和具有更深表型和相關基因組數(shù)據(jù)的神經典型對照。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01259-x

參考文獻：

Buch AM, Vértes PE, Seidlitz J, Kim SH, Grosenick L, Liston C. Molecular and network-level mechanisms explaining individual differences in autism spectrum disorder. Nat Neurosci. 2023 Mar 9. doi: 10.1038/s41593-023-01259-x. Epub ahead of print. PMID: 36894656.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標簽：腦科學神經科學