自噬是一種保守的細胞過程，它是將大分子和細胞器轉(zhuǎn)運至溶酶體，使其降解并回收再利用的過程。這一過程的目標是消除過量或有缺陷的細胞器以及聚集的衰老蛋白。在水解之后，基本的分子原件被回收到細胞質(zhì)中，作為細胞的組成原料或能量來源。因此，自噬在細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制中起著關(guān)鍵作用，控制著細胞的可用資源和能源消耗之間的平衡。包括營養(yǎng)剝奪、缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在內(nèi)的幾個細胞應(yīng)激源可誘導(dǎo)細胞的自噬高于基礎(chǔ)水平。此外，自噬調(diào)控異常與多種疾病相關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癌癥等。

自噬的類型

公認的自噬類型有三種，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。在所有這些過程中，胞質(zhì)組分都是到達溶酶體降解,只是不同自噬類型的傳遞機制有所差異。

自噬的機制

1）巨自噬

胞質(zhì)成分被隔離在雙膜細胞器或自噬小體內(nèi)。自噬小體與溶酶體的融合形成了自噬溶酶體，并降解底物。

2）微自噬

溶酶體通過溶酶體膜的內(nèi)陷直接吞噬胞質(zhì)成分。

3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬

伴侶蛋白(如熱休克同源蛋白70,HSC-70)與胞質(zhì)蛋白相互作用使其降解。這個復(fù)合物被溶酶體相關(guān)膜蛋白2A(LAMP-2A)識別，使得未折疊的細胞質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)移進入溶酶體。

選擇性自噬

胞質(zhì)成分會被成批降解或選擇性自噬靶向降解，哺乳動物的選擇性自噬依賴于兩種主要成分：選擇性自噬受體和脂化LC3(微管相關(guān)蛋白輕鏈3)蛋白。它們的相互作用使得不同細胞成分發(fā)生特異性降解，這些細胞成分包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、聚集蛋白和核糖體等。

選擇性自噬受體的類型

選擇性自噬通路被廣泛地歸類為非泛素依賴或泛素依賴兩種類型，并涉及到銜接蛋白或選擇性自噬受體，直接或通過泛素與細胞靶點相互作用。

1）泛素依賴性自噬

選擇性自噬受體通過泛素結(jié)合域(UBD)與泛素化的分子相互作用。這種選擇性自噬通路與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)相互作用，以消除蛋白聚集物。許多其他細胞成分通過這些受體被靶向降解。值得注意的是受體的選擇性有很大部分的重疊。決定受體與靶蛋白特異性相互作用的影響因子尚未完全闡明。

2）非泛素依賴性自噬

受體直接將各(多)種分子和細胞器作為靶標，包括蛋白質(zhì)、脂類、過氧化物酶體和溶酶體，以及許多其他細胞成分。

選擇性自噬受體

1）LC3異構(gòu)體

在哺乳動物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個LC3家族成員,它們屬于兩個主要亞家族，LC3和GABARAP。不同的異構(gòu)體在選擇性自噬中可發(fā)揮特殊的作用。

2）LC3和GABARAP家族成員

異構(gòu)體有29-94%的序列相同。
*僅有的、不參與自噬小體(自噬溶酶體)形成的亞家族成員。

自噬的機制和自噬流

在酵母中，自噬過程共有31種自噬相關(guān)蛋白(ATG)參與調(diào)節(jié)，許多自噬相關(guān)蛋白在哺乳動物中都是保守的。每個自噬相關(guān)蛋白都在自噬的動態(tài)過程中發(fā)揮著特定的作用。

1）誘導(dǎo)

在自噬研究中，饑餓或營養(yǎng)缺乏是應(yīng)用最多的誘導(dǎo)方法。由饑餓誘導(dǎo)的自噬通常依賴于mTOR激酶(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)的抑制，這是營養(yǎng)信號的關(guān)鍵調(diào)控器。在mTOR抑制中，包括ULK1(unc-51樣激酶-1)、ATG13和RB1CC1(RB1-卷曲螺旋-1)在內(nèi)的蛋白質(zhì)復(fù)合物的磷酸化同時減少，增加了ULK1的活性并誘導(dǎo)自噬。

2）成核和吞噬泡形成

新生的吞噬泡膜起源于高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體或核內(nèi)體。原始吞噬細胞器或吞噬泡的形成依賴于從抑制因子bcl-2中釋放的Beclin1和AMBRA1(BECN1調(diào)節(jié)的自噬蛋白1中的激活因子)。從抑制中釋放得以形成的Ptdlns3K復(fù)合物(III類磷脂酰肌醇-3激酶)，包括ATG14、VPS15和VPS34(空泡分選蛋白)。這種復(fù)合物產(chǎn)生磷脂酰肌昔-3-磷酸，并促進ATG蛋白的招募進入新生膜。

3）延伸，自噬小體形成

兩種泛素樣共軛復(fù)合體的激活促進囊泡延伸。在第一個復(fù)合物中，ATG7和ATG10參與了ATG12與ATG5的共價結(jié)合。ATG12/ATG5的共價結(jié)合復(fù)合物與ATG16(ATG16樣蛋白-1)的相互作用可以促進第二個泛素樣共軛復(fù)合體的形成。在第二種復(fù)合物中，ATG4、ATG7和ATG3參與到可溶性LC3轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)共軛體LC3-II的過程。LC3是與吞噬泡膜相關(guān)的磷脂酰乙醇胺基脂類。概括起來說，這兩個泛素樣的共軛復(fù)合體參與了自噬小體的形成。在延伸期結(jié)束時，吞噬泡膜已經(jīng)擴張并閉合，完成了胞內(nèi)成分的隔離。所有的自噬相關(guān)蛋白脫離自噬小體并返回細胞質(zhì)。脂化的LC3是唯一的被認為與自噬小體膜有關(guān)的自噬相關(guān)蛋白。

4）融合和降解

饑餓時，SNARE蛋白STX17(突觸融合蛋白-17)定位于自噬小體，并促進自噬小體形成。STX17與SNAP29和溶酶體的VAMP8相互作用使自噬小體與溶酶體融合，形成成熟的水解細胞器。融合之后，質(zhì)子泵和水解酶被釋放進入自噬小體中，形成自噬溶酶體，使細胞內(nèi)容物酸化和水解。

5）自噬中起重要作用的蛋白

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