一、BCS的定義

BCS：biopharmaceutics classification sysetm，國內(nèi)一般譯作生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，是根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對藥物進(jìn)行科學(xué)分類的標(biāo)準(zhǔn)。對于口服固體速釋制劑而言，原料藥的溶解性、滲透性和制劑的溶出度這3個方面基本決定了藥物在體內(nèi)的吸收速度和程度。

根據(jù)FDA指導(dǎo)原則的定義，原料藥按照BCS 可分為以下幾類：

• BCS Ⅰ：高溶解性-高滲透性；

• BCS Ⅱ：低溶解性-高滲透類；

• BCS Ⅲ：高溶解性-低滲透性；

• BCS Ⅳ：低溶解性-低滲透性。

二、什么是基于BCS的生物等效性豁免

制劑之間的治療等效性一般需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內(nèi)性能無差異，那么可以豁免此項研究。對于特定劑型，在符合某一標(biāo)準(zhǔn)時，BCS 可以作為申請人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)評判是否可以豁免生物等效性研究的工具，這就是基于BCS 的生物等效性豁免的定義。

目前出臺的相關(guān)指導(dǎo)原則如下：

WHO 2006年發(fā)布：Technical Report Series No.937，其中Annex 7和Annex 8引入基于BCS的生物等效性豁免。

EMEA 2010發(fā)布：Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence。

FDA 2017年12月發(fā)布：生物等效性BE豁免指導(dǎo)原則，Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry。

食品藥品監(jiān)督管理局2016年5月8日發(fā)布：2016年第87號通告附件 人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則。

CDE：ICH《M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》。CDE在2018年9月5日與2020年05月26日均發(fā)布了相關(guān)的征求意見稿，并于2021年12月31日正式發(fā)布關(guān)于ICH Q5D、M9及M9問答實施建議公開征求意見的通知，要求申請人需在現(xiàn)行技術(shù)要求基礎(chǔ)上，盡早按照ICH指導(dǎo)原則的要求開展研究；本公告發(fā)布之日起6個月后開始的相關(guān)研究（以試驗記錄時間點(diǎn)為準(zhǔn)），適用上述ICH指導(dǎo)原則。

以下將從這幾個指導(dǎo)原則進(jìn)行對比分析：

三、豁免范圍、劑型與輔料要求

四、體外研究的要求*

五、關(guān)于基于BCS 的生物等效性豁免的適用標(biāo)準(zhǔn)

1）FDA

① 不屬于治療指數(shù)窄的藥物。

② 制劑為口服固體速釋制劑，不包括口腔內(nèi)吸收的藥物，如含片和舌下片。

③ 原料藥屬于BCS Ⅰ類。

④ 制劑能夠快速溶出，即該制劑在3 種不同pH 的溶出介質(zhì)中（pH1.2，pH4.5和pH6.8標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)），以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30min 內(nèi)的溶出量≥85%。

⑤ 輔料應(yīng)使用FDA 批準(zhǔn)的用于口服固體速釋制劑的輔料。如含有新輔料或原輔料用量超常多時，應(yīng)論證輔料不影響藥物的生物利用度。某些輔料用量過大時，如表面活性劑（如聚山梨酯-80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會引發(fā)問題，需與審評人員溝通。

2）WHO

① 制劑為口服固體速釋制劑。

② 原料藥可以為BCSⅠ、Ⅱ和Ⅲ類，但對應(yīng)的制劑溶出度要求不同；

原料藥為BCS Ⅰ類：制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（溫度37℃，體積≤900 mL），在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下，15 min內(nèi)的溶出量≥85%，可認(rèn)為是極快速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。

原料藥為BCS Ⅲ類: 若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內(nèi)的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，在進(jìn)行資料審評（比如特定部位吸收、吸收部位的抑制/競爭、輔料以及治療風(fēng)險）時，對BCS Ⅲ類原料藥的制劑做出豁免生物等效性研究結(jié)論的錯誤風(fēng)險高于BCSⅠ類。

原料藥在pH6.8溶液中具有較高溶解性但在pH1.2或pH4.5溶液中溶解性差的制劑( BCSⅡ中的弱酸性化合物) 。BCS Ⅱ中有一些弱酸性化合物原料藥同時符合以下條件時，可以考慮豁免生物等效性研究：

（i）在pH6.8溶液中具有較高溶解性，即單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL pH6.8緩沖液中。

（ii）制劑應(yīng)符合pH6.8條件下的快速溶出，即在pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm) 或籃法(100 rpm) (體積≤900 mL) ，在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。

（iii）在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)下，試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2＞50。對于此類仿制藥，應(yīng)對處方中所用的表面活性劑輔料的類型和用量進(jìn)行嚴(yán)格的評價。

④ 輔料不應(yīng)導(dǎo)致試驗制劑與對照制劑在吸收方面的差異（如對胃腸道運(yùn)動或轉(zhuǎn)運(yùn)過程的影響），也不應(yīng)因相互作用而影響活性藥物的藥代動力學(xué)特性。

3）EMA

① 全身性作用的口服固體速釋制劑，對于口腔分散片或口腔崩解片，應(yīng)排除口腔吸收。

② 原料藥不同BCS 類別及制劑的溶出度要求：

原料藥為BCS Ⅰ類: 制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。試驗制劑與對照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗制劑與對照制劑在上述溶出條件下，15 min 內(nèi)的溶出量≥85%，可認(rèn)為是極快料藥為速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。

BCS Ⅲ類：若試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（50rpm）或籃法(100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內(nèi)的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。

一般情況下，與含BCSⅠ類的制劑相比，應(yīng)更為謹(jǐn)慎地審查含BCS Ⅲ的制劑豁免生物等效性研究的風(fēng)險（比如特定部位吸收、與吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用的風(fēng)險、輔料組成以及治療風(fēng)險）。

③ 輔料：對于BCSⅠ和BCS Ⅲ原料藥，應(yīng)使用常規(guī)用量的常用輔料。對于可能影響到生物利用度的輔料（如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑） ，應(yīng)了解其對胃腸蠕動、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的相互作用，在試驗制劑和對照制劑中應(yīng)具定性相同、定量相似。

④ 對于速釋復(fù)方制劑，復(fù)方中所有活性藥物成分都應(yīng)屬于BCSⅠ或BCS Ⅲ，并符合相關(guān)上述條件。

4）ICH M9：詳見CDE官網(wǎng)發(fā)布的M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免。

六、結(jié)語

基于BCS的生物豁免研究不同地區(qū)有不同的指導(dǎo)原則，而在中國現(xiàn)階段執(zhí)行的是ICH M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免，可重點(diǎn)參考這個指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究。

以上是筆者通過研究相關(guān)指導(dǎo)原則總結(jié)出來的內(nèi)容，希望對讀者有幫助。

參考文獻(xiàn)

*孫建國，徐為人，湯立達(dá)，許風(fēng)國，張尊建．各國關(guān)于基于BCS分類的生物等效性豁免的新進(jìn)展及差異性分析 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(6)。

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