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古有魏蜀吳三國(guó)角逐中原，今有中日美三國(guó)爭(zhēng)奪干細(xì)胞這顆生物醫(yī)藥的璀璨明珠。

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很多人非常關(guān)心中國(guó)和美國(guó)、日本的干細(xì)胞臨床技術(shù)的差異，孰優(yōu)孰劣？在哪些方面我們需要追趕美國(guó)和日本，在哪些方面我們完全應(yīng)該有自信？

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那么在本文中，我們會(huì)拋開三個(gè)國(guó)家在干細(xì)胞監(jiān)管政策方面的差異，從另外幾個(gè)角度對(duì)中日美的干細(xì)胞臨床技術(shù)進(jìn)行比較分析，相信大家自然會(huì)得出答案。

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臨床試驗(yàn)細(xì)胞來(lái)源差異

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我們調(diào)研了截止2022年3月，在美國(guó)clinicaltrials.gov上備案的干細(xì)胞臨床研究。

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通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的合理調(diào)整，以及既往我們閱讀文獻(xiàn)的總結(jié)，可以得出以下結(jié)論：

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1、美國(guó)更偏好于做骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞和IPS的臨床試驗(yàn)；

2、中國(guó)更偏好做臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)；

3、日本更偏好做IPS的臨床試驗(yàn)。

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這個(gè)結(jié)論和三國(guó)在干細(xì)胞管理政策和科研技術(shù)發(fā)展本身有密切關(guān)系。

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譬如美國(guó)允許體外最低限度操作的干細(xì)胞作為臨床應(yīng)用，那么自體來(lái)源的骨髓、脂肪就成為臨床應(yīng)用和研究干細(xì)胞的主要來(lái)源，而非異體來(lái)源的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

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中國(guó)在2005年最早開始較大規(guī)模地在臨床應(yīng)用干細(xì)胞（當(dāng)時(shí)按照醫(yī)療第三類新技術(shù)管理），就是從臍血單個(gè)核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞開始，而且在實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)異基因臍帶具備比自體骨髓和脂肪來(lái)源的干細(xì)胞更多的優(yōu)勢(shì)（來(lái)源無(wú)傷害、容易標(biāo)準(zhǔn)化、細(xì)胞活力更強(qiáng)、攜帶細(xì)胞因子更多等等），所以在今天的臨床研究和藥品申報(bào)中中國(guó)均以臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞為主。

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而日本作為IPS細(xì)胞的發(fā)源地，無(wú)論從國(guó)家層面，還是科研院校層面，為了鞏固和發(fā)展日本在IPS領(lǐng)域的固有優(yōu)勢(shì)，自然在IPS臨床研究領(lǐng)域也更加熱衷。

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附錄：

胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球分布圖

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間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球分布圖

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骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球分布圖

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臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球分布圖

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脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球分布圖

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IPS的全球臨床試驗(yàn)分布圖

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培養(yǎng)技術(shù)差異

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在比較技術(shù)差異這塊，對(duì)于臨床應(yīng)用不多的幾種細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞、IPS細(xì)胞，我們必須承認(rèn)肯定是以美國(guó)和日本的基礎(chǔ)科研居首的。雖然中國(guó)在這些領(lǐng)域都有涉足，譬如人猴胚胎嵌合、化學(xué)小分子IPS等等，但這也只是個(gè)別的課題領(lǐng)先而已，而非整體優(yōu)勢(shì)。

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同時(shí)，在干細(xì)胞設(shè)備和耗材領(lǐng)域，依然是來(lái)自美國(guó)的BD、Thermo、Gibco、Sigma等等處于絕對(duì)的領(lǐng)先位置。

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所以，我們?cè)谡麄€(gè)干細(xì)胞基礎(chǔ)領(lǐng)域是全面落后的，這毋庸置疑。

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在靠近干細(xì)胞臨床端的應(yīng)用上，我們比較了幾種干細(xì)胞，最終選擇應(yīng)用面最廣的間充質(zhì)干細(xì)胞作為研究比較切入點(diǎn)。

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1995年，美國(guó)Arnold Caplan教授首次應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療；自那時(shí)以來(lái)，這種方法已成為世界上最偉大的臨床方法之一。

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直到2006年，由于缺乏一致的分離和培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，很難在臨床前和臨床領(lǐng)域建立一個(gè)可靠的、可重復(fù)的結(jié)果比較，這一問(wèn)題促使國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ISCT)推薦了幾個(gè)基本和客觀的標(biāo)準(zhǔn)，即:

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1、在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長(zhǎng)時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞必須是貼壁生長(zhǎng)。

2、流式細(xì)胞檢測(cè)CD 105、CD 73和CD90的陽(yáng)性率為95%(≥95%)，MHCⅡ、CD11b、CD 34、CD 14、CD 45和CD 31均為陰性。

3、在合適的生長(zhǎng)條件下，MSCs在體外進(jìn)行三系分化（成骨、成軟骨、成脂）。

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但實(shí)際工作中，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源、代次、培養(yǎng)工藝、鑒定方式、應(yīng)用數(shù)量、活性等等的不同，最終臨床的效果天差地別，依然很難進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的國(guó)與國(guó)之間技術(shù)差異的橫向比較，這也是ISCT不斷發(fā)展和完善間充質(zhì)干細(xì)胞定義和標(biāo)準(zhǔn)的原因之一。

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不過(guò)還是有一些文獻(xiàn)透露了一些可供比較的信息。

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2018年報(bào)道英國(guó)Francesco Dazzi教授牽頭的一項(xiàng)22家機(jī)構(gòu)單位參與的調(diào)研，重點(diǎn)是調(diào)查歐美地區(qū)17個(gè)開展MSC治療的機(jī)構(gòu)，調(diào)研內(nèi)容涉及這17家機(jī)構(gòu)的MSC生產(chǎn)質(zhì)量體系。調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)56%的MSC產(chǎn)品，其MSC細(xì)胞表型CD73、CD90、CD105的表達(dá)不符合MSC的定義標(biāo)準(zhǔn)（≥95%）；有50%的MSC產(chǎn)品，其CD45的表達(dá)不符合MSC的定義標(biāo)準(zhǔn)（≤2%）。這說(shuō)明歐美地區(qū)17個(gè)開展MSC治療的機(jī)構(gòu)，至少有50%的MSC產(chǎn)品的細(xì)胞純度明顯不夠，雜細(xì)胞過(guò)多。

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臨床MSC表型產(chǎn)品規(guī)格分布圖：(A)使用不同CD 45表達(dá)接受標(biāo)準(zhǔn)的中心百分比分布圖。(B)使用不同接受標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)標(biāo)記CD 73、CD 90和CD 105的中心百分比分布圖。

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另外從來(lái)自美國(guó)妙佑（梅奧）診所的脂肪MSC、以及來(lái)自日本名古屋大學(xué)的兩份脂肪干細(xì)胞圖看，也是出現(xiàn)了胞體寬大扁平的衰老細(xì)胞形態(tài)。

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而在我國(guó)臨床研究發(fā)文較多的單位中，中源協(xié)和、北科生物、昂賽生物等企業(yè)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞大部分從表型角度均達(dá)到了ISCT的標(biāo)準(zhǔn)，并且都能保證活性在85%以上。除此之外，因?yàn)閲?guó)家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局關(guān)于雙備案和IND的要求，所有的細(xì)胞均需獲得中檢院的檢測(cè)報(bào)告。從這點(diǎn)看，至少在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇、工藝標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性上，中國(guó)要?jiǎng)儆诿廊铡?/strong>簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是基礎(chǔ)我干不過(guò)你，但不代表臨床上不能超越！

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治療病種差異

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接下來(lái)，我們談?wù)勚腥彰缿?yīng)用干細(xì)胞治療的疾病類型。

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就中國(guó)的干細(xì)胞臨床IND而言，治療范圍涉及膝關(guān)節(jié)炎、肝硬化、腦卒中、特發(fā)性肺纖維化、潰瘍性結(jié)腸炎（克羅恩?。?、GVHD、銀屑病、ARDS、地中海貧血、牙周炎、糖尿病足等，沒(méi)有一個(gè)是罕見病。我想這點(diǎn)和中國(guó)企業(yè)的投資人想法有一致性，中國(guó)企業(yè)的投資人都希望上市的品種是一個(gè)重磅炸彈，能夠上一個(gè)產(chǎn)品就能一年產(chǎn)值超過(guò)10億人民幣甚至更多，其次也和中國(guó)是一個(gè)人口大國(guó)有關(guān)，畢竟以上疾病的基數(shù)太多，急需治療辦法，第三和中國(guó)人的傳統(tǒng)以來(lái)對(duì)罕見病不太關(guān)注有關(guān)。

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日本和中國(guó)的情況比較接近，從審批上市的產(chǎn)品來(lái)看GVHD、燒傷、軟骨修復(fù)、心衰，也都算常見的臨床疾病。

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而在美國(guó)，他們更關(guān)注一些罕見病的治療，我們認(rèn)為造成這個(gè)的原因是和美國(guó)的政策有一定關(guān)系，在美國(guó)罕見病的治療雖然受眾不一定很廣，但是在審批中可以走RMAT路徑，迅速獲得綠色通道，這樣就可以更低成本更快時(shí)間地獲得批準(zhǔn)，從而得到資本市場(chǎng)的回報(bào)。通過(guò)了罕見病的治療之后，再尋求開拓病種。

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總結(jié)

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今年，傳奇生物自主研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，成為中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并在美國(guó)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

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這給了國(guó)人對(duì)中國(guó)細(xì)胞產(chǎn)品很大的信心，我們?cè)诩?xì)胞領(lǐng)域是完全可以同美日“扳一扳手腕”的，這將有望改變過(guò)去幾十年我們?cè)诨瘜W(xué)藥和生物藥上全面落后的地位。

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