想到“J病”的味道，一般人會產(chǎn)生怎樣的反應(yīng)？

充斥著病菌的腐臭味，讓人看到就會掩鼻、皺眉、掏出口罩、逃之夭夭、一氣呵成。事實(shí)證明，這種反應(yīng)并非人類的專利。

黑鯽魚聞到同類受傷皮膚產(chǎn)生的氣味后, 會迅速潛入水底并找到安全掩體躲避，以細(xì)菌為食的線蟲聞到可能傷害自己的菌種會厭惡得掉頭就跑[1]。

但是你能想象嗎？近日發(fā)表在衰老生物學(xué)頂刊《Nature Aging》上的一項研究證明，來自病原菌的氣味竟能延壽28%[2]！天哪，不枉派派在學(xué)生時代忍受過實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌氣味的熏陶，原來是賺到了！

作為一種“愛憎分明”的實(shí)驗(yàn)小動物，線蟲以大腸桿菌為食，但是卻會被銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌感染死亡。在線蟲研究的歷史中，研究者們發(fā)現(xiàn)，線蟲遇到這些致病菌會掉頭就走（厭惡）的行為早已不是新鮮事，已被反復(fù)論證。

圖注：兩種能威脅線蟲生命的細(xì)菌：金黃色葡萄球菌（上）和銅綠假單胞菌（下）

為了不給線蟲帶來實(shí)質(zhì)性的傷害，本項研究中，研究者們選擇的不是致病菌本身，而是一樣能引起線蟲厭惡逃避的致病菌氣味：來自銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的1-十一烯、吡咯和2-壬酮。

雖然1-十一烯、吡咯和2-壬酮所對應(yīng)的分別是酒樣香氣、甜果味和果香甜香，但這些可能迷惑到人類的味道卻騙不到線蟲，為了應(yīng)對潛在的危險，除了意料之中的落荒而逃，研究者們還發(fā)現(xiàn)了更神奇的現(xiàn)象。

雖然高濃度的2-壬酮的確會讓線蟲S亡，但是其他兩種致病菌氣味都延長了線蟲的壽命！

圖注：在1-十一烯的作用下，原先只有約25天壽命的線蟲延壽到30多天，延長約28%

反派就要有反派的亞子??！反而延長實(shí)驗(yàn)動物壽命算什么？但是1-十一烯表示，還不止如此呢。研究者發(fā)現(xiàn)，1-十一烯處理的線蟲腸、肌肉、神經(jīng)元等多種細(xì)胞中出現(xiàn)了普遍性現(xiàn)象：聚谷氨酰胺（polyQ）水平的降低。

polyQ是共同存在于線蟲和人類的一種毒性蛋白。在線蟲里，polyQ能誘發(fā)正常細(xì)胞S亡，并導(dǎo)致運(yùn)動能力的降低；在人類中，polyQ還能影響神經(jīng)元引起神經(jīng)退行性J病[3]。但在聞到1-十一烯的線蟲身體里，polyQ的積累得到了改善，其運(yùn)動能力也隨之增強(qiáng)。

圖注：線蟲身體里毒蛋白polyQ的減少

原本屬于致病菌一部分的“危險氣味”，卻在兢兢業(yè)業(yè)為線蟲延壽，并改善線蟲的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，線蟲和研究者們都感動哭了，于是決定去搞清楚，究竟為什么會出現(xiàn)這樣的情況。

在研究1-十一烯對線蟲的作用的過程中，他們找到了兩個可能發(fā)揮關(guān)鍵抗衰延壽作用的反應(yīng)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）和免疫系統(tǒng)的激活。

No.1

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）是一種細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激響應(yīng)機(jī)制。

一般來說，當(dāng)主要合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，蛋白質(zhì)無法正確折疊（一種蛋白質(zhì)走向成熟的必經(jīng)加工方法）或積累過多時，這種反應(yīng)會被激活，繼而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、折疊和降解等過程，以維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的平衡和穩(wěn)定。

而作為應(yīng)激反應(yīng)，UPRER會在外界不良刺激的作用下會激活，如驚嚇、高溫等等。對人類來說可能還有點(diǎn)香的1-十一烯等，對線蟲來說就是十足的驚嚇，面對這種可能危及生命的應(yīng)激，線蟲選擇啟動腸道UPRER。

圖注：病原菌的氣味不僅能引起線蟲的厭惡反應(yīng)，還能激活UPRER反應(yīng)

相應(yīng)的，UPRER調(diào)節(jié)因子IRE-1/XBP-1 、調(diào)節(jié)因子的靶基因等，全線上調(diào)，全力支持UPRER的激活。這種應(yīng)激反應(yīng)的激活解釋了線蟲體內(nèi)毒蛋白的清除和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的改善，也間接有利于壽命的延長。

圖注：從UPRER反應(yīng)本身到其調(diào)節(jié)因子和調(diào)節(jié)因子的靶基因，都在病原菌氣味的作用下上調(diào)

研究者們抱著同類類比的心態(tài)又去測了測其他應(yīng)激反應(yīng)途徑，包括常見的熱休克蛋白反應(yīng)、線粒體蛋白反應(yīng)等，但可惜的是都無動于衷?？磥恚挥袃?nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)才是連接嗅覺和長壽的“天選反應(yīng)”。

No.2

免疫反應(yīng)的激活

除了應(yīng)激反應(yīng)，研究者們還發(fā)現(xiàn)1-十一烯能激活線蟲的免疫系統(tǒng)。

irg家族基因是線蟲應(yīng)對銅綠假單胞菌（1-十一烯氣味來源）的特異性免疫應(yīng)答基因，而在1-十一烯氣味的刺激下，irg家族基因表達(dá)暴漲2-30倍[4]。

圖注：1-十一烯作用下，線蟲特異性免疫應(yīng)答基因表達(dá)猛增

雖然沒有真的病原菌侵入，只是派出了氣味進(jìn)行無傷大雅的威脅，但線蟲還是早早做好了應(yīng)敵準(zhǔn)備。

No.3

貫穿二者的感覺神經(jīng)活動

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)和免疫激活是線蟲聞到1-十一烯后采取的兩手措施，但還缺少一個關(guān)鍵因素將嗅覺和線蟲反應(yīng)聯(lián)系起來，嗅覺相關(guān)的感覺神經(jīng)活動正是發(fā)揮了這樣的“橋梁”作用。

鑒于上述兩種介導(dǎo)抗衰延壽的反應(yīng)之間互不干擾，它們也享有不同的感動神經(jīng)活動。

對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)，研究者們檢測了一眾神經(jīng)信號分子，包括多巴胺、血清素、谷氨酸等，最終從中找到了關(guān)鍵的那一個：TGF-β，在線蟲中也叫DAF-7。

DAF-7及其受體DAF-1在1-十一烯處理后的線蟲體內(nèi)表達(dá)上調(diào)，而DAF-7的表達(dá)又與DAF-11的激活相關(guān)。如果人工表達(dá)DAF-7、DAF-1或DAF-11，即使不給線蟲聞1-十一烯，也能不僅激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)，還可能促進(jìn)線蟲延壽。

圖注：1-十一烯處理的線蟲DAF-7表達(dá)增加，不用1-十一烯，只激活DAF-7和DAF-1也能延長線蟲壽命

而針對免疫激活反應(yīng)，研究者們發(fā)現(xiàn)，AWB感覺神經(jīng)元是不可或缺的，其相關(guān)受體ODR-3也是關(guān)鍵而必需的。

綜上所述，從氣味出發(fā)，到神經(jīng)元活動作為紐帶，再激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)和免疫系統(tǒng)，通過層層努力，線蟲成功扭轉(zhuǎn)了劣勢，即使無法逃離病原菌，也能積極應(yīng)對，清除掉更多的毒蛋白，也把自己的壽命拉得更長一點(diǎn)。

前段時間有一項研究表明，感受到同伴的S亡會加速果蠅的衰老[5]。但是和“看見衰老”正好相反的是，同樣作為感覺的典型，嗅覺卻反其道而行之，能“聞到長壽”。感官對個體衰老的影響還真是復(fù)雜又迷人。

但線蟲這種即使面對“逆境”也能積極延壽的能力其實(shí)也不是“永久buff”。

當(dāng)線蟲隨著年齡的增長而老化，靠著嗅覺激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)、識別和應(yīng)對壓力的能力就會越弱，其清除毒蛋白和“力挽狂瀾”延長壽命的能力也越來越弱，因此也會導(dǎo)致S亡率和衰老相關(guān)的J病增加。

人類也是一樣。

作為最古老的感官之一，嗅覺對人類日常生活來說可能不如聽覺或視覺那么重要，但它代表了味覺和視覺感知、性心理功能、攻擊性和恐懼學(xué)習(xí)、吸引和厭惡行為、胃腸功能的重要組成部分，并強(qiáng)烈影響人類的情緒和記憶[6]。

但是也正是因?yàn)槿绱酥匾?，嗅覺對衰老的影響也極大。與年齡相關(guān)的嗅覺功能障礙是老年人常見的感覺障礙，而且值得關(guān)注的是，嗅覺功能障礙不僅被認(rèn)為是阿爾茨海默和帕金森的早期癥狀，還會影響營養(yǎng)、安全和社會關(guān)系，甚至是S亡率[7]。

所以，且不說發(fā)揮嗅覺可能存在的抗衰延壽功能，即使是為了減少罹患嗅覺相關(guān)的衰老J病的可能性，降低S亡率，也要好好保護(hù)自己的嗅覺哦。

—— TIMEPIE ——

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