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有關(guān)腫瘤微環(huán)境的研究，近幾年的在Pubmed上的發(fā)文量直沖云霄（見下圖，數(shù)據(jù)來源pubmed）。國家自然科學(xué)基金委員會生命與醫(yī)學(xué)板塊發(fā)布“腫瘤免疫與腫瘤代謝”原創(chuàng)探索計劃項目，資助聚焦于腫瘤新的免疫檢查點、腫瘤代謝干預(yù)新靶點的發(fā)現(xiàn)，以及腫瘤預(yù)防和腫瘤治療新策略的探索項目。

? ???腫瘤微環(huán)境”是當(dāng)下研究的熱點之一，但很多人并不知道如何入手。細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix, ECM)作為腫瘤微環(huán)境的重要框架，也是這一熱點研究的切入點之一。細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的生信文章還很少（見下圖），這個方向是生信的潛在熱點，發(fā)文空間巨大。

? ? ? 小云今天就通過一篇最新發(fā)表在?Cell Cycle上的文章為大家介紹入手腫瘤微環(huán)境和免疫治療的研究思路。5張圖就能搞定5分+文章~

題目：COL6A1的高表達(dá)預(yù)示膀胱癌預(yù)后不良和免疫治療應(yīng)答不良

雜志：Cell Cycle

影響因子：IF=5.173

發(fā)表日期：2022年12月

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? ?研究背景

? ? 細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix, ECM)作為腫瘤微環(huán)境的重要框架，在腫瘤生長、侵襲、免疫抑制、耐藥等許多關(guān)鍵過程中發(fā)揮重要作用。然而，細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因(ERGs)的生物標(biāo)志物在膀胱癌(BC)患者預(yù)后預(yù)測和臨床治療方面的研究較少。

數(shù)據(jù)來源? ?

數(shù)據(jù)集/隊列?數(shù)據(jù)庫?數(shù)據(jù)類型?樣本信息

TCGA-BLCA? ??TCGA? ? ?RNA-seq數(shù)據(jù)+臨床信息? ??414名膀胱癌患者樣本

LC-MS/MS蛋白質(zhì)組學(xué)分析??無? ?蛋白質(zhì)? ? ? ? ? ? ? ? ? ??10名膀胱癌患者組織樣本

ERGs基因? ? ? ? ??MsigDB? ? ??基因? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?24個差異表達(dá)的ERGs基因

GSE13507??GEO? ??RNA-seq數(shù)據(jù)+臨床信息? ? ? ? ? ? ??免疫治療反應(yīng)數(shù)據(jù)集

DCR? ?無? ? ??臨床信息、療效評估和COL6A1表達(dá)水平? ? ?受PD-1抑制劑(Tislelizumab)免疫治療的58例晚期或轉(zhuǎn)移性BC患者的組織樣本

研究流程

? ? 本研究采用生物信息學(xué)分析和LC-MS/MS分析篩選膀胱癌(BC)中差異表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因(ERGs)。采用多因素Cox回歸分析和Lasso回歸分析構(gòu)建并驗證基于ERGs的BC預(yù)后預(yù)測模型。 免疫組化檢測hub基因- COL6A1在BC患者中的蛋白表達(dá)。利用來自TCGA數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析和BC臨床樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，基于四種差異表達(dá)的ERGs構(gòu)建并驗證了一個有效的BC患者預(yù)后預(yù)測模型。 利用STRING數(shù)據(jù)庫，使用Cytoscape篩選鑒定出VI-COL6A1是預(yù)后預(yù)測模型中的樞紐基因，在TCGA-BLCA和GSE13507隊列中驗證了COL6A1與預(yù)后之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)COL6A1與BC的惡性進(jìn)展、預(yù)后和對PD-1抑制劑免疫治療的反應(yīng)密切相關(guān)。

主要研究結(jié)果

1.?差異表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因（ERGs）的鑒定和基于ERGs的膀胱癌（BC）預(yù)后模型的構(gòu)建

? ? 從TCGA數(shù)據(jù)中篩選出差異表達(dá)的基因，再通過LC-MS/MS蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在蛋白表達(dá)水平上鑒定出71個差異表達(dá)的ERGs，進(jìn)一步利用單因素Cox回歸分析篩選出24個差異表達(dá)ERGs在BC中有顯著的預(yù)后價值。然后采用多因素Cox和lasso回歸分析構(gòu)建預(yù)后模型，模型包含4個ERGs。

2.?COL6A1是BC差異表達(dá)ERG的中樞基因

? ? 使用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI，使用Cytoscape篩選和鑒定中樞基因。發(fā)現(xiàn)COL6A1是BC中24個差異表達(dá)ERG的PPI網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因。TCGA-BLCA和GSE13507隊列中COL6A1與預(yù)后之間的相關(guān)性。

3.?COL6A1表達(dá)與BC的臨床病理結(jié)果和預(yù)后相關(guān)

? ? COL6A1在70.42%（50/71）的BC組織中異常表達(dá)，COL6A1在轉(zhuǎn)移性BC組織中的表達(dá)顯著高于非轉(zhuǎn)移性BC，表明COL6A1可能在BC的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

? ? 根據(jù)COL6A1表達(dá)水平的中位數(shù)將71例BC患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組后，K-M生存分析顯示高表達(dá)組的OS比低表達(dá)組更差（p=0.034），表明COL6A1在預(yù)測BC預(yù)后方面具有潛在價值。

4.?COL6A1的高表達(dá)預(yù)示著BC患者對PD-1抑制劑免疫治療的不良反應(yīng)

? ? 檢測58例接受PD-1抑制劑Tislelizumab免疫治療的晚期或轉(zhuǎn)移性BC患者的COL6A1蛋白表達(dá)，COL6A1低表達(dá)組ORR為53.8%，DCR為84.6%，而COL6A1高表達(dá)組ORR為20%，DCR為75.6%。COL6A1高表達(dá)的BC患者對PD-1抑制劑免疫治療的短期療效應(yīng)答較差，COL6A1可作為BC患者臨床對PD-1抑制劑免疫治療應(yīng)答的潛在預(yù)測因子。

文章小結(jié)

本文創(chuàng)新點有以下幾點：

(1)在本研究中，創(chuàng)新地將蛋白質(zhì)組學(xué)分析與生物信息學(xué)分析相結(jié)合，構(gòu)建了基于差異表達(dá)ERGs的BC患者預(yù)后預(yù)測模型。

(2) 利用PPI網(wǎng)絡(luò)篩選關(guān)鍵基因。

(3)與免疫治療關(guān)聯(lián)分析，提高臨床意義。將差異基因高表達(dá)與PD-1抑制劑免疫治療的不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。?

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