2023年以來浙中醫(yī)大學(xué)鄭老師開設(shè)了一系列醫(yī)學(xué)科研統(tǒng)計(jì)課程，零基礎(chǔ)入門醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)包括R語言、meta分析、臨床預(yù)測模型、真實(shí)世界臨床研究、問卷與量表分析、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)與SPSS、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析、重復(fù)測量資料分析、結(jié)構(gòu)方程模型、孟德爾隨機(jī)化等10門課，如果您有需求，不妨點(diǎn)擊下方跳轉(zhuǎn)查看：

2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計(jì)課程：多次直播，含孟德爾隨機(jī)化方法

我們的統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)教程很少提或者詳細(xì)介紹協(xié)變量。所以現(xiàn)在論文到處在提協(xié)變量，于是有個(gè)朋友問我：協(xié)變量如何去理解呢？

在實(shí)驗(yàn)性研究、特別是在隨機(jī)對(duì)照研究中，一個(gè)經(jīng)常出現(xiàn)的詞匯是協(xié)變量，英文是Covariate，這個(gè)詞在傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)研究方法教材中很少出現(xiàn)，導(dǎo)致長久以來，無論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、還是臨床人群試驗(yàn)，幾乎忽略它的存在，研究者很少認(rèn)真考慮它對(duì)實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果的影響。初學(xué)者非常迷惑，很多英文SCI經(jīng)常出現(xiàn)Covariate。什么是Covariate？它在統(tǒng)計(jì)分析中扮演什么角色？如何控制它的不良影響呢？

協(xié)變量是指不同干預(yù)措施前，研究者預(yù)計(jì)的、會(huì)對(duì)主要變量分析產(chǎn)生重要影響的因素。這類變量可以是定性，也可以是定量的，抑或是等級(jí)資料。其可以是人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)如年齡、體重、種族/民族等；也可以是一些疾病預(yù)后因素如疾病分型、病程或病情嚴(yán)重程度；當(dāng)然還有一些其它因素如研究中心或研究者等。上述隨機(jī)對(duì)照研究的基線信息均可以看作協(xié)變量，是隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)和分析時(shí)必須要考慮的問題之一。

協(xié)變量對(duì)主要變量分析最重要的影響，指的是它往往會(huì)造成實(shí)驗(yàn)性研究干預(yù)措施療效評(píng)價(jià)的偏倚。協(xié)變量，經(jīng)常成為混雜變量。

隨機(jī)對(duì)照研究中, 隨機(jī)化作為一種必需手段，可避免處理組對(duì)象的分配偏倚， 并提供統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的基礎(chǔ) 。理論上， 隨機(jī)化將確保所有的協(xié)變量在處理組間的平衡， 包括病人特征和疾病特征，比如年齡 、病情等 。然而, 實(shí)際工作中若僅用簡單隨機(jī)化， 則很難保證有些重要的協(xié)變量的平衡，尤其是當(dāng)試驗(yàn)的樣本含量較小時(shí) 。如果出現(xiàn)協(xié)變量不平衡， 而它們又與研究結(jié)果密切相關(guān)時(shí)，則這時(shí)不合理考慮協(xié)變量的影響，直接評(píng)價(jià)處理效應(yīng)， 將很可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)論的偏倚乃至錯(cuò)誤。

所以，隨機(jī)對(duì)照研究也會(huì)出現(xiàn)分組不均衡的情況，而分組不均衡的協(xié)變量可能帶來結(jié)果偏倚。此時(shí)的協(xié)變量便是混雜因素，帶來混雜偏倚。

1、如何控制協(xié)變量帶來的偏倚?

有兩類可用于調(diào)整處理組間潛在的或?qū)嶋H存在的不平衡的方法。第一類是防止試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段不平衡的方法，比如分層法和匹配法, 用來強(qiáng)制使處理組間在重要的和事先指定的協(xié)變量上達(dá)到平衡 。這些方法常被稱為“事先控制“方法 。
另一類是在試驗(yàn)分析階段調(diào)整不平衡的方法, 例如分層檢驗(yàn)法 、回歸模型法 。這些方法在比較處理組間的處理效應(yīng) 、進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)時(shí), 考慮到不平衡的協(xié)變量影響，?常叫做” 事后控制“方法 。

2、事先控制法

（1） 完全隨機(jī)分組要使基線（已知的或未知的）在各處理組間達(dá)到均衡，最好的辦法是使用隨機(jī)分組。理論上，在樣本量足夠大時(shí)，通過完全隨機(jī)分組，各種因素（已知的和未知的）在各處理組間的分布趨于均衡。
（2）分層隨機(jī)化
按協(xié)變量取值進(jìn)行分層隨機(jī)化。在樣本量不是很大時(shí)，即使通過簡單隨機(jī)分組，也不一定能確保各因素在各處理組間的分布達(dá)到期望的均衡狀態(tài)。此時(shí)，可以按照協(xié)變量進(jìn)行分層，采用分層隨機(jī)化保證一些重要協(xié)變量在組間分布的均衡。但分層因素不宜太多，一般考慮最重要的 1～3 個(gè)因素，每個(gè)因素 2～3 個(gè)水平。

（3）匹配隨機(jī)化如臨床試驗(yàn)中，根據(jù)具體要求可將性別、體重、年齡、職業(yè)、病情和病程等條件相同或相近的病人配成對(duì)子（或列入一個(gè)區(qū)組），再將同對(duì)（或同一區(qū)組）的實(shí)驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分配到到各處理組中去。配對(duì)（隨機(jī)區(qū)組）設(shè)計(jì)可以使各處理組中的實(shí)驗(yàn)對(duì)象條件均衡，具有良好的可比性，由于控制了非處理因素的影響，使處理因素的效應(yīng)能得到比較符合實(shí)際的客觀反映。
關(guān)于隨機(jī)區(qū)組分析，本系列文章之前已經(jīng)有所介紹：SPSS 統(tǒng)計(jì)分析策略（8）：隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方差分析

3、事后控制法

根據(jù)協(xié)變量的性質(zhì)和需考慮的協(xié)變量數(shù)目的不同，需采用不同的方法對(duì)協(xié)變量進(jìn)行校正：當(dāng)主要結(jié)果變量為連續(xù)性指標(biāo)時(shí)，可采用差值法或者協(xié)方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）；當(dāng)主要結(jié)果變量和協(xié)變量是分類指標(biāo)時(shí)，可采用分層分析；當(dāng)有多個(gè)協(xié)變量需要考慮時(shí)，常采用相應(yīng)的線性模型或廣義線性模型進(jìn)行校正。

（1）差值法在評(píng)價(jià)主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，如果其基線取值是連續(xù)性變量，往往要考慮基線值的大小對(duì)預(yù)后的影響。常用的方法是計(jì)算觀察指標(biāo)相對(duì)于基線的變 化值，即治療后觀測值與基線值的差值，包括絕對(duì)差值或相對(duì)差值。絕對(duì)差值即干預(yù)后-干預(yù)前，相對(duì)差值即(干預(yù)后-干預(yù)前)/干預(yù)前?。
控制法，我們?cè)谥暗南盗形恼乱呀?jīng)全面細(xì)致地進(jìn)行介紹，歡迎點(diǎn)擊學(xué)習(xí)：小統(tǒng)計(jì)大文章，如何利用簡單統(tǒng)計(jì)學(xué)獲得可靠證據(jù)（上）

（2）協(xié)方差方法通俗來講，協(xié)方差分析是方差分析基礎(chǔ)上加入?yún)f(xié)變量進(jìn)行回歸分析，也就是方差分析和線性回歸分析的結(jié)合。大家都明白，方差分析是可以開展組間差異性分析，在分組均衡性的實(shí)驗(yàn)性研究中，方差分析可以證明處理因素與定量結(jié)局的關(guān)系；那么線性回歸呢？在上一講我已經(jīng)介紹，線性回歸可以控制混雜偏倚。既然如此，如果協(xié)變量是混雜變量，我們用線性回歸分析便可以控制偏倚。因此，方差分析與回歸分析相結(jié)合的協(xié)方差分析，可以用來控制偏倚、探討處理因素效應(yīng)。
例 1 按年齡、體重將 24 只大白鼠按照窩別和體重的相似性配成 8 個(gè)區(qū)組，再將每個(gè)區(qū)組的 3 只大白鼠隨機(jī)分入 3 個(gè)飼料組。各組大白鼠的進(jìn)食量控制在相近的條件下，3 組大白鼠進(jìn)食量與所增體重測定結(jié)果如下表 。

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