今年7月，禮來以19.25億美元收購Versanis，隨之又一減重潛力靶點浮出水面——ActRII。

肌肉生長抑制素（myostatin；GDF8）最初于1997年被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)骨骼肌大小的作用，當(dāng)時的研究表明myostatin敲除的小鼠骨骼肌會顯著增大，隨后大量研究表明，myostatin作為主要的骨骼肌負(fù)調(diào)控因子，主要通過激活素II型受體（ActRII）發(fā)揮作用。

同時，ActRII的多個配體都被證明是骨骼肌質(zhì)量負(fù)調(diào)控因子，包括Activin和GDF11。myostatin、GDF11和Activins通過細(xì)胞膜上的ActRIIA或ActRIIB受體結(jié)合并發(fā)出信號，其中ActRIIB最初被確定為myostatin的主要受體。

與 ActRII 結(jié)合后，配體和ActRII?與ActRI形成復(fù)合物，刺激細(xì)胞質(zhì)中 Smad2 和 Smad3 轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3隨后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，并調(diào)節(jié)包括MyoD在內(nèi)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。

吉滿生物推出構(gòu)建ActRII過表達(dá)/功能細(xì)胞系及抗體的服務(wù)（詳細(xì)數(shù)據(jù)見文末），充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報。

肌肉疾病

研究表明，靶向刪除myostatin基因的小鼠肌肉質(zhì)量會增加 25-30%。在牛、羊、賽狗、魚甚至人身上都觀察到了myostatin基因失活后的雙重肌肉表型。此外Activin在幾乎所有細(xì)胞類型中都起作用，而myostatin專門影響骨骼肌的生長。因此，myostatin被認(rèn)為是治療肌肉萎縮癥（如肌肉萎縮癥、肌肉疏松癥和惡病質(zhì)）的有效靶點。

目前針對myostatin的藥物多是以治療肌肉疾病為主。

今年6月Scholar剛公布了治療SMA的2期最新數(shù)據(jù)，顯示在36個月的延長治療期間觀察到運(yùn)動功能顯著和持續(xù)改善。

但是，如上所述，ActRII的多個配體都被證明是骨骼肌負(fù)調(diào)控因子，包括Activin A和GDF11。因此，抑制ActRII或可達(dá)到比抑制myostatin更好的療效?；诖?，諾華開發(fā)了ActRII單抗藥物Bimagrumab。Bimagrumab的開發(fā)之初是指向包涵體肌炎這一肌肉疾病，但Bimagrumab并沒有在這一適應(yīng)癥上有太出色的表現(xiàn)，反而陰差陽錯的讓諾華發(fā)掘了ActRII在肥胖患者中的潛力。

代謝疾病

研究表明，ActRII還在代謝紊亂中發(fā)揮作用，ActRIIA 突變小鼠表現(xiàn)出胰腺發(fā)育不全并發(fā)展為糖尿病，ActRIIB 和 Smad2 的活性使用相同的信號通路來調(diào)節(jié)胰島的形成。在皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪中，肥胖/肥胖小鼠的myostatin和 ActRIIB mRNA 水平比野生型小鼠高 50 到 100 倍。

在Bimagrumab包涵體肌炎的臨床研究中，接受治療的患者只表現(xiàn)出肌肉質(zhì)量的增加，但并未有功能性改善。繼而諾華將適應(yīng)癥轉(zhuǎn)向肥胖和2型糖尿病。

在肥胖和2型糖尿病的II期臨床中，75 名患者被隨機(jī)分配并以 1:1 的比例接受 bimagrumab（10 mg/kg）或安慰劑。

48周時，bimagrumab組全身脂肪量（FM）下降了20.5%（vs 安慰劑-0.5%），同時，肌肉質(zhì)量增長了3.6%（vs 安慰劑 -0.8%）。此外，bimagrumab組代謝標(biāo)志物也顯著改善（-0.76% vs 0.04%。）

安全性方面，兩組報告的不良事件比例相當(dāng)，其中輕度腹瀉和肌肉痙攣是bimagrumab組最常報告的不良事件。

癌癥

研究表明，activin受體和activin/TGF-β Smads 的失調(diào)直接參與了癌變。腫瘤基質(zhì)中的肌成纖維細(xì)胞有助于腫瘤的發(fā)展和侵襲。TGF-β 和activin可刺激肌成纖維細(xì)胞從間充質(zhì)祖細(xì)胞分化出來，從而促進(jìn)癌癥的侵襲特性。除了bimagrumab，目前全球還有三款A(yù)ctRII藥物在研，其中兩款用于癌癥治療。

LAE102是來凱醫(yī)藥內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的首個抗體，于2023年5月獲得FDA的IND批準(zhǔn)，首個適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌。

此外，LAE102在臨床前研究中還顯示出增加骨骼肌和減少脂肪的作用，來凱醫(yī)藥今年的中期報告中表示，后期還計劃探索LAE102其他適應(yīng)癥應(yīng)用，例如肥胖和代謝疾病、肺動脈高壓等。

綜上，ActRII在肌肉疾病、肥胖和糖尿病等代謝疾病、癌癥等方面均具有一定潛力，有望治愈肌肉病癥；纖維化疾??；炎癥性疾病、骨骼疾病、眼部疾病、神經(jīng)疾病、代謝疾病和癌癥等多種疾病。

用心做好細(xì)胞? 為更好的靶向藥

吉滿生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦東的一家以創(chuàng)新為驅(qū)動的工程化細(xì)胞系研發(fā)公司，基于自有的國內(nèi)最大報告基因平臺、慢病毒平臺以及最迅速的藥研網(wǎng)資訊平臺，目前已構(gòu)建出800+株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系產(chǎn)品，覆蓋HER3/DLL3/GLP1R/TROP2/BCMA/NECTIN-4/CLDN18.2等300+新藥熱門靶點，其中有90余靶點開發(fā)有對應(yīng)luciferase reporter方法，更有國內(nèi)獨家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平臺。

ActRII產(chǎn)品列表

數(shù)據(jù)展示

吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現(xiàn)貨細(xì)胞，覆蓋GPCR、細(xì)胞因子、免疫檢查點、TAA等多領(lǐng)域近300余個靶點。

部分細(xì)胞/抗體產(chǎn)品列表

2020年吉滿生物成立專業(yè)細(xì)胞系品牌DDXCELL，同時已建立了DDXCELL現(xiàn)貨查詢小程序。截止當(dāng)前已布局近300個熱門靶向藥靶點，共800+株細(xì)胞系，旨在助力、加速藥物早期研發(fā)，做全球領(lǐng)先的細(xì)胞系品牌。同時可根據(jù)客戶需求提供細(xì)胞系定制服務(wù)。

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參考

1.https://doi.org/10.1186/1478-811X-7-15

2.https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809324-5.03388-5

3.https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801028-0.00188-4

4.https://doi.org/10.1128/MCB.01307-13

5.https://doi.org/10.1016/B0-12-341103-3/00004-8

6.doi:?10.1001/jamanetworkopen.2020.33457