想必很多人聽說過延長端粒有助長生，若把我們身體中的遺傳物質(zhì)——染色體比作鞋帶，那么，端粒就是綴于鞋帶兩端，防止鞋帶散開的塑料箍。

塑料箍的磨損會導致鞋帶散開，換句話說，端粒的縮短與遺傳物質(zhì)的破壞、機體的衰老密切相關。作為人體與外界環(huán)境之間的交流屏障，腸道是端?？s短速率最快的器官之一[1]。

眾多研究表明，腸道健康狀況有力地影響著人體其它器官（生殖器官、腎臟、皮膚等）的健康[2-3]，因此專注于研究腸道細胞端粒對全身衰老的影響是非常必要的。

端粒酶是延長端粒的“催化劑”。近日，法國尼斯蔚藍海岸大學、癌癥與衰老研究所與中山大學腫瘤防治中心合作發(fā)表于Nature子刊的論文發(fā)現(xiàn)，誘導腸道端粒酶表達延長腸道端粒，逆轉(zhuǎn)生殖、骨髓衰老，延長壽命40%[4]。

本實驗使用器官發(fā)育完善的斑馬魚作為模式動物，其因五臟俱全、通體透明，廣泛用于全球生命科學研究。與人類相同，其腸道是端?？s短速率最快的器官之一[4]。

讓我們跟隨遨游的斑馬魚，來一場科學延壽之旅吧！

圖注：斑馬魚。圖源MIT News

在本次實驗中，研究者將編碼端粒酶催化亞基（TERT）的基因敲除，建立轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，再在一部分轉(zhuǎn)基因斑馬魚單細胞胚胎中注入TERT mRNA誘導端粒酶表達，構建了3種斑馬魚模型：

無端粒酶

先敲除端粒酶，再加端粒酶

不經(jīng)過處理的野生型

圖注：3組斑馬魚的平均端粒長度對比。WT：野生型；No Cre：敲除端粒酶；+Cre：敲除后再誘導端粒酶

對比三組斑馬魚的端粒長度，發(fā)現(xiàn)敲除端粒酶基因后，再誘導端粒酶表達的確能人工延長端粒。

觀察其對壽命的影響，發(fā)現(xiàn)敲除腸道端粒酶的斑馬魚平均壽命從正常的42個月縮短到12-18個月，而誘導端粒酶延長腸道端粒則能使壽命延長約40%，達到24個月。

誠然，在敲除端粒酶后誘導端粒酶的表達，這種操作方法能夠排除其它變量，證明端粒酶的增加對壽命有延長作用，但它并不能使斑馬魚壽命恢復到正常水平。所以本實驗接下來研究了腸道端粒酶對野生型斑馬魚自然衰老的影響。

圖注：從上至下：斑馬魚腸道、腎骨髓（造血系統(tǒng)，相當于人類骨髓）、生殖器官的衰老相關轉(zhuǎn)錄（mRNA）水平對比

研究者將24-27個月大（約相當于人類中老年）斑馬魚按表達與不表達腸道端粒酶分為2組，發(fā)現(xiàn)雖然在此年齡階段無法確認兩組之間的壽命差異，但表達腸道端粒酶組斑馬魚的各個器官更健康（接近9個月年輕斑馬魚），說明腸道端粒酶延長了自然老化斑馬魚的健康壽命。

下面來看具體器官的“回春”狀況。實驗結果表明，誘導腸道端粒酶延緩腸道衰老、改善腸道菌群，同時逆轉(zhuǎn)生殖器官、骨髓、眼等遠處器官的衰老。

No.1

延緩腸道衰老、改善腸道菌群

圖注：從左至右分別為：野生型、無端粒酶、后加端粒酶的斑馬魚腸上皮細胞染色

敲除端粒酶基因后，衰老的腸道細胞在誘導端粒酶表達后狀態(tài)恢復。衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）水平降低，腸上皮中的炎癥得到改善（免疫細胞減少、因炎癥增厚的腸道組織變?。?/p>

在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，上圖顯示，人工誘導端粒酶后，斑馬魚腸道菌群種類更豐富；

進一步分析腸道細菌的具體種類，發(fā)現(xiàn)不表達端粒酶的斑馬魚腸道內(nèi)致病希瓦氏菌、氣單胞菌、擬桿菌比例增加。其中，希瓦氏菌引起腹腔內(nèi)感染[5]，氣單胞菌與炎癥性腸病有關[6]。

而在之前時光派報道的百歲老人腸道菌群中占比較高的擬桿菌屬之中，有幾種（均勻擬桿菌、海洋副擬桿菌和卵形擬桿菌）被認為是“致病菌”，能在失調(diào)的腸道環(huán)境中生存[7-9]，引起腸道炎癥。

這幾種有害菌于端粒酶重新被誘導表達后降至正常比例，說明腸道端粒酶的人工誘導與腸道菌群的平衡緊密相關，這體現(xiàn)了“衰老十二大標識”中“端粒磨損”與“腸道微生物失調(diào)”之間密切的相互作用關系。

No.2

逆轉(zhuǎn)生殖器官、骨髓衰老

除了延緩腸道本身的衰老，腸道端粒酶的表達還能系統(tǒng)地改善全身的組織衰老。

圖注：斑馬魚生殖器官的HE染色

分別將3組斑馬魚的生殖器官、腎骨髓、內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織、肌肉和眼底組織染色對比顯示，誘導腸道端粒酶逆轉(zhuǎn)這些組織的衰老。

比如，腸道端粒酶敲除后斑馬魚生殖器官明顯萎縮，顯微鏡下成熟生殖細胞區(qū)域縮小；而腸道端粒酶表達后，成熟生殖細胞面積恢復，說明腸道端粒酶恢復生殖系統(tǒng)的健康。

圖注：斑馬魚腎骨髓的衰老表型改變

細胞端粒狀態(tài)與造血系統(tǒng)的健康密不可分，造血功能障礙是端?？s短綜合征（TBD）患者的典型癥狀[10-11]。

腸道端粒酶的誘導使斑馬魚造血系統(tǒng)的衰老標志物表達降低至野生型水平，恢復了敲除腸道端粒酶后減少的腎骨髓免疫細胞、增加的DNA損傷，說明腸道端粒酶表達恢復造血系統(tǒng)損傷、逆轉(zhuǎn)造血系統(tǒng)衰老。

時光派點評

以端粒酶的表達為中心，我們可以將腸道菌群的調(diào)節(jié)與器官衰老的干預相結合。

既然腸道端粒酶的表達影響腸道菌群的平衡，那么腸道菌群也會反之影響端粒酶，進而影響器官衰老，順著這個思路，也許調(diào)節(jié)腸道菌群能起到的作用不止改善胃腸道的健康，更是抗衰延壽、延緩器官衰老的重要手段。

本篇論文研究了眼睛、肌肉、脂肪、骨髓、雄性生殖器官如此多的器官組織，說明腸道的環(huán)境對整個生物體的生死存亡具有不可小覷的影響。另外，下次教授們能否養(yǎng)些雌性斑馬魚？派派搜遍全網(wǎng)愣是沒找到與卵巢有關的相似實驗，有點急，在線等！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

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