什么是鐵死亡？

鐵死亡（Ferroptosis?）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。

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鐵死亡研究：

圖源：百度百科

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鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在細(xì)胞內(nèi)是一個(gè)用于脂質(zhì)體過(guò)氧化物還原的GPX(谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)。GPX4作用體現(xiàn)于，GPX4可以使得脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過(guò)氧化物的活性?；贕PX4的酶的活性，主要靶標(biāo)有：System Xc-體系（負(fù)責(zé)將GSH的合成原料半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)）、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶、ND脫氫酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：如1所述，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。

（3）鐵離子輸入與鐵離子還原：向細(xì)胞中輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價(jià)鐵的形式大量存在，二價(jià)鐵離子通過(guò)芬頓反應(yīng)可啟動(dòng)脂質(zhì)體過(guò)氧化。

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鐵死亡主要特征：

（1）細(xì)胞形態(tài)方面，鐵死亡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。

（2）細(xì)胞成分方面，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過(guò)氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。

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鐵死亡研究工具：

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一、mTORC1?抑制劑

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1、AZD 8055（16978）

AZD 8055是一種有效的選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑，IC50值為0.8 nM。{28008}它對(duì)所有PI3K亞型的mTOR具有約1000倍的選擇性，并且在濃度高達(dá)10μM時(shí)對(duì)260種激酶沒(méi)有活性。AZD 8055抑制IC50值為53和20 nM的A549和H838細(xì)胞的增殖，分別地在每日口服劑量為20 mg/kg時(shí)，它在小鼠體內(nèi)抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)至少65%

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2、INK128（11811）

INK-128是一種有效的，選擇性的mTOR抑制劑，IC50值為1nM，對(duì)PI3K亞型也有作用。

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3、Torin 1（10997）

Torin 1是一種有效的mTORC1/2抑制劑，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K選擇性高1000倍。

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除了鐵之外，鋅也被證明對(duì)某些癌癥的鐵死亡至關(guān)重要。通過(guò)加入鋅螯合劑或ZIP7抑制劑可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來(lái)保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗鐵死亡。這里給大家推薦ZIP7抑制劑來(lái)支持鋅轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)鐵死亡研究的影響。

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NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制劑，是第1個(gè)報(bào)道的、用于探測(cè)調(diào)節(jié)ER鋅水平的影響并研究ZIP7作為Notch通路中的新型可藥物化節(jié)點(diǎn)的化學(xué)工具。

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二、自由基捕獲抗氧化劑?(RTA)

Ferrostatin-1、Ferrostatin-1?二炔、UAMC-3203等自由基捕獲抗氧化劑

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三、調(diào)控各種代謝途徑

比如通過(guò)鐵螯合劑結(jié)合游離的鐵離子來(lái)抑制鐵死亡：

1、鐵螯合劑

2、SQS?抑制劑

3、MDM2/MDMX?抑制劑

4、PPARα激活劑

5、ACSL4抑制劑

6、脂肪氧化酶抑制劑

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文章來(lái)源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml