一、要想了解微球在藥物遞送中的應(yīng)用，首先要了解藥物遞送的目的是什么。

藥物遞送主要就是為了實(shí)現(xiàn)以下幾個(gè)目的

1、藥物控釋

通常是指給藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使血液中或特定部位的藥物濃度能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在有效濃度范圍內(nèi)，從而減少給藥次數(shù)，并降低產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。隨著技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在的控釋技術(shù)不僅能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的緩釋，而且能夠?qū)λ幬镝尫诺目臻g、時(shí)間及釋藥曲線進(jìn)行更加精確、智能的調(diào)控。

2、藥物靶向（Targeting）

??靶向藥物是使藥物瞄準(zhǔn)特定的病變部位，在局部形成相對(duì)高的濃度，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害。根據(jù)標(biāo)靶的不同，藥物靶向可分為組織器官水平、細(xì)胞水平、及亞細(xì)胞水平幾個(gè)層次。根據(jù)靶向機(jī)理的不同，藥物靶向可分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理靶向等幾類。

3、增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)藥物代謝時(shí)間

?通過水溶性高分子（如PEG）等的直接修飾，或利用膠束、脂質(zhì)體等載體包裹難溶性藥物，從而改善難溶性藥物的溶解度和溶出率；此外，可通過表面修飾、改性等手段在藥物或其載體表面構(gòu)筑一個(gè)保護(hù)層，保護(hù)藥物免受體內(nèi)吞噬細(xì)胞的清除及各種酶的攻擊，從而提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。綜合利用以上技術(shù)，還可以起到調(diào)控藥物在體內(nèi)的代謝速度的效果。

4、促進(jìn)藥物吸收及通過生物屏障

?促進(jìn)藥物通過腸道粘膜、皮膚等的吸收效率；或者通過表面修飾等方式（如修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、Tat穿膜肽等）增加藥物穿透特定生物屏障（如血腦屏障、細(xì)胞膜）的能力，提高藥效。

二、藥物遞送涉及到的載體類型和一般的材料

1.材料無機(jī)材料、高分子材料、穩(wěn)定劑以及控制藥物釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)溶解與吸收的促進(jìn)劑等。其中高分子材料可分為天然高分子材料（如 明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、白蛋白、殼聚糖、淀粉）、半合成高分子材料 （如纖維素衍生物）、及合成高分子材料（如 乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚酯類）。

2.載體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，可將其分為膠束、脂質(zhì)體、乳劑、微球、膠囊等多種類型。

三、微球的制備方法

乳化揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、熱熔擠出法、微流控法、膜乳化技術(shù)等。

（1）乳化揮發(fā)法

溶劑揮發(fā)法是應(yīng)用最廣泛的微球制備方法，在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中可選用反應(yīng)釜和靜態(tài)混合器制備，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

①?反應(yīng)釜中的制備技術(shù)

脂溶性藥物采用水包油（O/W）乳劑制備方法:即將脂溶性原輔料溶解于有機(jī)溶劑中為油相；將乳化劑聚乙烯醇( PVA)溶解于水性介質(zhì)中水相；在高速剪切條件下，將油相注入水相中，兩相混合乳化形成水包油（O/W）乳滴；再利用物理?xiàng)l件揮發(fā)乳劑中的有機(jī)溶劑，隨著有機(jī)溶劑的減少，乳滴固化，形成微球。

水溶性藥物采用水包油包水（W/O/W）的復(fù)乳法制備:即將水溶性藥物溶解于水性介質(zhì)水中作為內(nèi)水相；將脂溶性輔料溶解于二氯甲烷中作為油相；在高速剪切條件下，將油相注入水相中，兩相混合乳化形成油包水初乳；高速攪拌條件下，將初乳加入含有乳化劑聚乙烯醇( PVA)的外水相中，形成水包油包水（W/O/W）復(fù)乳；再利用物理?xiàng)l件揮發(fā)乳劑中的有機(jī)溶劑，隨著有機(jī)溶劑的減少，復(fù)乳固化，形成微球。

②?靜態(tài)混合器中的制備技術(shù)

傳統(tǒng)工藝都是選擇反應(yīng)釜來實(shí)現(xiàn)，但反應(yīng)釜工藝參數(shù)多，存在較大的工藝穩(wěn)定性，靜態(tài)混合器則可減少類似的問題。

靜態(tài)混合器是讓流體在管線中流動(dòng)，沖擊各種類型板元件，增加流體截面的速度梯度，形成湍流。流體在管線中層流時(shí)產(chǎn)生“切割-扭曲-分離-混合”運(yùn)動(dòng)，從而使流體均勻分散，達(dá)到良好的混合效果。

以制備疏水性藥物微球?yàn)槔?，油相和水相互不相容，?dāng)兩種流體連續(xù)地以紊流方式混合，能快速產(chǎn)生沉淀，即制備得到微球。在制備過程中，根據(jù)流量和黏度的不同選擇不同的葉片，通過控制流速，可制得粒徑范圍不同的微球，產(chǎn)品均一性良好。

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（2）相分離法

相分離法制備微球的原理，是在攪拌下向聚合物-藥物-溶劑體系中加入第三組分，通常為有機(jī)非溶劑，聚合物的溶解度隨著第三組分的加入而降低，使兩相在某個(gè)特定的點(diǎn)，使溶劑與聚合物發(fā)生相分離，形成非常軟的載藥液滴。再將該系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到另一種有機(jī)非溶劑中，使微球固化得到最終的微球。

相分離法的實(shí)質(zhì)是萃取技術(shù)，屬于物理化學(xué)現(xiàn)象，許多因素會(huì)影響產(chǎn)品的性質(zhì)，比如高分子材料的分子間相互作用、制備過程中每一步的速率和持續(xù)時(shí)間等，與微球的質(zhì)量屬性密切相關(guān)。

相分離法制備微球的優(yōu)點(diǎn)是不需要昂貴的設(shè)備，易于分批次處理，且對(duì)水溶性藥物的成球性較好。缺點(diǎn)是相分離法微球容易聚集成團(tuán)難以分散，有機(jī)溶劑的殘留偏高，且無菌度難以保證。

（3）噴霧干燥法

噴霧干燥法制備微球是將液體原輔料噴霧到熱干燥介質(zhì)中，使原輔料在噴霧干燥儀中轉(zhuǎn)變成干粉的一種方法。具體的制備過程可分為三步：霧化器將原輔料溶液霧化成小液滴；干燥氣體使小液滴固化干燥；將干燥顆粒從干燥介質(zhì)中分離出來。

噴霧干燥法的優(yōu)點(diǎn)：適用于多種藥物，特別是具有生物活性的蛋白和多肽類藥物，在制備過程中，通過對(duì)設(shè)備的控制，活性損失?。恢苽溥^程中不使用外水相，減少藥物損失，包封率較高；制備熱溫度敏感多肽藥物時(shí)，可通過調(diào)節(jié)干燥氣體的種類或溫度來實(shí)現(xiàn)。

噴霧干燥法的缺點(diǎn)：混合溶液經(jīng)噴頭噴出，會(huì)有大量未干燥徹底的原輔料黏附在噴霧干燥儀的內(nèi)壁，造成物料損失；干燥溫度對(duì)微球有顯著影響，溫度過高容易使微球變形、聚集，而溫度過低則溶劑殘留偏高，對(duì)微球粒徑的控制較差。

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（4）熱熔擠出法

熱熔擠出法是制備顆粒、丸劑、植入劑的常用方法。與噴霧干燥儀有類似之處，區(qū)別在于熱熔擠出法不需要溶解原輔料，可直接將原輔料混合物進(jìn)行熱熔擠出。

熱熔擠出法制備微球，即取處方量的藥物和輔料，放入熱熔擠出儀器中，設(shè)置熱熔溫度，對(duì)混合物進(jìn)行加熱熔融擠出，然后通過篩板擠出后迅速冷卻制備成條狀固體，再粉碎制成微球產(chǎn)品。

熱熔擠出法的優(yōu)點(diǎn):不需要使用有機(jī)溶劑，沒有溶劑殘留問題，安全無毒；產(chǎn)率高，連續(xù)性強(qiáng)，包封率接近100%。

熱熔擠出法的缺點(diǎn):擠出步驟需要全程高溫，溫度敏感的蛋白多肽類藥物不適用此法，而這類藥物正好最適合微球制劑；因?yàn)槭侵苯訉?duì)原輔料進(jìn)行熱熔擠出，因此對(duì)活性藥物成分的質(zhì)量控制要更為嚴(yán)格，其直接影響微球的理化性質(zhì)和功效。

（5）微流控技術(shù)

微流控技術(shù)制備微球的方法是通過微通道生產(chǎn)液滴，利用體積(如注射器泵)或壓力(如壓力容器)的驅(qū)動(dòng)力將不相溶的連續(xù)相和分散相分別在各自的通道流動(dòng)，氣體或液體在通道的交匯處相遇，利用連續(xù)相對(duì)分散相進(jìn)行擠壓或剪切作用，促使界面不穩(wěn)定而斷裂，生成分散液滴。微通道可以制備的微球尺寸在10到300μm之間，制作精良的微通道內(nèi)部結(jié)構(gòu)規(guī)整，能夠保證液滴在每一條微通道內(nèi)的微環(huán)境完全相同，在擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，只需要并行增加數(shù)量或者微反應(yīng)器單元，所有的工藝控制參數(shù)均具有延續(xù)性。并且通過不同參數(shù)輸入到預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)學(xué)模型中，就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)微球粒徑的預(yù)測(cè)，從而快速實(shí)現(xiàn)釋放行為的優(yōu)化。

微流控技術(shù)制備微球的優(yōu)點(diǎn)：①可控尺寸和形態(tài)：通過改變流速可以控制制備微球粒徑，變異系數(shù)(CV)可以控制到小于 2%。由于每個(gè)顆粒以相同的方式單獨(dú)形成，可以生成粒徑均一的微球。②具有生產(chǎn)多乳劑的能力，在各相通道內(nèi)通入多相互不相溶的溶液使其在微通道內(nèi)依次剪切并乳化，一層一層包覆從而形成分散的多重乳液；③在放大過程中具有高度的重現(xiàn)性。大規(guī)模并行化可以大批量生產(chǎn)，同時(shí)保持固定的產(chǎn)品特性；④乳化、聚合和分析的過程容易結(jié)合；⑤系統(tǒng)是封閉的，因此可以消除空氣/氧氣對(duì)藥物的降解，同時(shí)容易進(jìn)行無菌生產(chǎn)。缺點(diǎn)：①清洗比較困難；②生產(chǎn)效率還有待提高，以滿足工業(yè)化生產(chǎn)；③預(yù)測(cè)液滴直徑的模型較少。

（6）SPG膜乳化法

根據(jù)膜乳化制備過程的成乳原理，膜乳化技術(shù)主要可分為兩大類型：直接(常規(guī)) 膜乳化和快速膜乳化，兩種膜乳化方法在制備粒徑均一的乳液的過程各有優(yōu)勢(shì)，適用的乳液粒徑控制范圍不同。直接乳化是將分散相和連續(xù)相分別準(zhǔn)備在不同的容器中，分散相穿過SPG膜利用表面張力產(chǎn)生均勻的乳化液，連續(xù)相要求輕微的流動(dòng)，乳化液的粒子大小是3-4倍的SPG膜的孔徑；快速膜乳化器的工作原理是通過將常規(guī)乳化法制備粒徑大于膜孔孔徑的預(yù)乳液，隨后利用外部壓力將預(yù)乳液快速通過尺寸大小可選擇的微孔膜，形成粒徑均一的乳滴，一般重復(fù)操作3-5次后，即可得到粒徑均一的乳液，乳化液的粒子大小一般小于SPG膜的孔徑；SPG膜乳液固化后即可得到粒徑均一可控的載藥微球。

膜乳化技術(shù)制備微球的優(yōu)點(diǎn)：①微球尺寸均一可控，微球粒徑取決于膜孔徑，微球制劑批次間重復(fù)性好；②反應(yīng)條件溫和，可以用于對(duì)攪拌敏感的蛋白多肽類藥物；③乳液穩(wěn)定性好，制備過程中利用表面活性劑不易發(fā)生乳液團(tuán)聚、破乳現(xiàn)象，表面活性劑用量少；④操作過程簡(jiǎn)便，易于工業(yè)規(guī)模擴(kuò)大生產(chǎn)。缺點(diǎn)：①制備的微球粒徑過于單一，會(huì)影響藥物體內(nèi)釋放周期，并且有造成突然釋放的危險(xiǎn)，有待進(jìn)一步研究；②目前還沒有應(yīng)用膜乳化技術(shù)生產(chǎn)的微球產(chǎn)品上市，主要制約因素在于生產(chǎn)設(shè)備中膜材質(zhì)要符合多重要求：機(jī)械強(qiáng)度強(qiáng)、保持孔徑大小保持穩(wěn)定、易于清洗，不易堵塞。

制備的工藝和設(shè)備：日本SPG公司發(fā)明的膜乳化技術(shù)是時(shí)間上唯一能制備均一微球的方法，并且能選擇不同孔徑的膜，來獲得不同大小的微球，對(duì)應(yīng)的設(shè)備從微量樣品到大規(guī)模生產(chǎn)，其中MG-20和KH-125是最常用的型號(hào)。

（7）高壓均質(zhì)方法

為了實(shí)現(xiàn)在液體中長(zhǎng)期混合一種或多種物質(zhì)，高壓均質(zhì)機(jī)能將液體中分散的懸浮物質(zhì)微?；?，樣品在低速和高壓的情況下到達(dá)均質(zhì)閥門時(shí)，在各種力的作用下而使樣品微?；簤毫Φ膭×覝p小而引起霧化的水珠之間摩擦、高頻擾動(dòng)，最后以極高的速度沖擊到碰撞環(huán)上，而產(chǎn)生撞擊，其過程包含了空穴效應(yīng)、碰撞效應(yīng)和剪切效應(yīng)等，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用，獲得超細(xì)的微球和液滴。高壓均質(zhì)機(jī)可以使用單級(jí)均質(zhì)閥門，適于單純的分散預(yù)處理；也可以使用兩級(jí)均質(zhì)閥門，適于乳化液樣品和對(duì)粘度有要求的樣品。

高壓均質(zhì)機(jī)常用于制備微米納米乳劑、微粒、脂質(zhì)體，一般是先利用攪拌剪切進(jìn)行初乳制備，再經(jīng)過高壓均質(zhì)得到較小粒徑的制劑，其粒徑大小一般會(huì)呈正態(tài)分布，高壓均質(zhì)機(jī)的可控參數(shù)有均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)(循環(huán)時(shí)間)和溫度等，微粒大小和分布一般隨著均質(zhì)壓力增加和循環(huán)次數(shù)增多明顯下降，達(dá)到一定壓力和循環(huán)次數(shù)后漸趨平衡，也有的乳液當(dāng)均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)超過一定值后，粒徑和分布反而增加，因而存在一個(gè)最佳的實(shí)驗(yàn)參數(shù)。

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