MPTP 是一種高度親脂性的化合物，能夠自由通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在膠質(zhì)細(xì)胞中，MPTP經(jīng)單胺氧化酶B(MAO-B)催化生成與神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）結(jié)構(gòu)類似但具有毒性的1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+），進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)末梢和胞體，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元（DN）凋亡，嗜酸性內(nèi)涵體及α-synuclein表達(dá)增加。

小鼠 MPTP 損傷模型已經(jīng)成為探索 PD 發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要工具，它忠實(shí)地呈現(xiàn)了自然發(fā)生的黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)退行性變的過(guò)程。由 MPTP 誘導(dǎo)的小鼠中腦 DA 能神經(jīng)元的死亡與 PD 患者 DA 能神經(jīng)元丟失具有相似的區(qū)域分布模式，即：兩者的 DA 能神經(jīng)元變性都主要集中在黑質(zhì)腹外側(cè)及其后部區(qū)域。除此之外，MPTP 對(duì) DA 能神經(jīng)元產(chǎn)生的一系列的損傷，如 ATP 剝奪、氧化應(yīng)激、線粒體凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能失調(diào)和神經(jīng)元內(nèi)路易包涵體的形成、興奮性毒性以及神經(jīng)炎癥，對(duì)研究 PD 相關(guān)的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)藥物的藥效評(píng)估具有非常重要的參考價(jià)值。

建模方法：

動(dòng)物：雄性C57BL/6，大約7-8周齡，體重25-30 g。注意MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型對(duì)動(dòng)物的性別、體重、年齡甚至品系來(lái)源（是Jackson lab還是Charles River）均非常敏感。在挑選動(dòng)物的時(shí)候要十分小心。

飼養(yǎng)：訂購(gòu)的動(dòng)物到位后，在注射前務(wù)必適應(yīng)性飼養(yǎng)1周左右。因?yàn)殚L(zhǎng)距離運(yùn)輸會(huì)改變腦的狀態(tài)，因此需要5-7天時(shí)間來(lái)使動(dòng)物恢復(fù)并適應(yīng)環(huán)境。

注射：根據(jù)不同的研究目的，通過(guò)不同的注射方法、注射劑量、給藥時(shí)間、間隔時(shí)間可誘導(dǎo) 3 種不同的基本模型：

①急性 PD 模型:

MPTP·HCl 溶液( MPTP·HCl 粉末溶于生理鹽水中)腹腔或皮下注射，間隔2h注射1次，1天之內(nèi)連續(xù)注射4次。按其注射劑量的不同，造模7 d后小鼠中腦黑質(zhì)部DA能神經(jīng)元損耗40% ( 10 mg /kg) 至 60% (20mg/kg) 不等，其紋狀體 DA 損耗 40% 至 90% 不等。

②亞急性PD模型：

MPTP·HCl 溶液腹腔或皮下注射，注射劑量從10 mg /kg至40 mg /kg不等，每天一次，連續(xù) 2~7 d或更長(zhǎng)時(shí)間。最經(jīng)典的亞急性損傷模型造模方案為30 mg /kg MPTP腹腔注射，每天1次，連續(xù)5 d。該方案能夠誘導(dǎo)年輕的C57BL/6小鼠黑質(zhì)部DA神經(jīng)元凋亡，紋狀體DA損耗可達(dá)74.7% (末次注射24 h后)。

③慢性模型：

MPTP 10mg /kg皮下注射，間隔3.5 d注射一次，每周注射2次，連續(xù)注射5周后，紋狀體DA損耗在末次注射3周后達(dá)62%，24周后則可顯著恢復(fù)，其DA損耗僅為23%[3]。術(shù)后護(hù)理：注射之后大約30分鐘，小鼠就會(huì)出現(xiàn)類似帕金森的癥狀，如強(qiáng)直或震顫等。而在大約3小時(shí)后未被代謝的MPTP將會(huì)隨著動(dòng)物的排泄物被釋放到墊料中。因此在注射之后小鼠需要進(jìn)行嚴(yán)格的隔離飼養(yǎng)。其使用的墊料、飲水必須經(jīng)過(guò)無(wú)害化處理，然后作為醫(yī)療垃圾廢棄。大約3-4周后可以對(duì)動(dòng)物的病理和行為表現(xiàn)進(jìn)行檢測(cè)。

檢測(cè)方法和結(jié)果：

曠場(chǎng)測(cè)試：自主活動(dòng)能力評(píng)估

轉(zhuǎn)棒測(cè)試：運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力評(píng)估

抓力測(cè)試：肌肉強(qiáng)度評(píng)估

TH染色：多巴胺能神經(jīng)元損傷評(píng)估

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