?。≧）-Roscovitine （Seliciclib） 是一種有效的，具有口服活性的，選擇性的 CDKs 抑制劑，抑制 CDK5，Cdc2 和 CDK2 的 IC50 分別為0.2 μM，0.65 μM，0.7 μM。

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　　生物活性

　　體外研究

　?。≧）-Roscovitine（Seliciclib）對(duì)一些周期蛋白依賴性激酶表現(xiàn)出高效率和高選擇性。用25種高純度的激酶（包括蛋白激酶A、G和C亞型、肌球蛋白輕鏈激酶、酪蛋白激酶2、IR酪氨酸激酶、C -src、v-abl）研究Seliciclib的激酶特異性。大多數(shù)激酶未被（R）-Roscovitine顯著抑制。僅Cdc2、Cdk2和Cdk5被顯著抑制（IC50值分別為0.65、0.7和0.2 μM）。（R）-Roscovitine對(duì)Cdk4k和Cdk6的抑制作用較差（IC50>100 μM）。細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶erk1和erk2被抑制，IC50分別為34 μM和14 μM。（R）-Roscovitine抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞系的增殖，IC50平均為16 μM。（R）-Roscovitine（Seliciclib）降低CDK5和p35水平，上調(diào)E-cadherin，下調(diào)Vimentin和Collagen IV。（R）-Roscovitine抑制高糖培養(yǎng)的NRK52E細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

　　MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

　　體內(nèi)研究

　　與正常對(duì)照相比，（R）-Roscovitine（Seliciclib）下調(diào)磷酸化的ERK1/2和PPARγ，同時(shí)E-cadherin升高，而Vimentin和Collagen IV降低。相應(yīng)的，（R）-Roscovitine減少糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)纖維化。（R）-Roscovitine可通過ERK1/2/PPARγ途徑有效減少糖尿病大鼠的小管間質(zhì)纖維化。（R）-Roscovitine（Seliciclib） （16.5 mg/kg）顯著降低腫瘤生長(zhǎng)速度，提高治療小鼠的存活率。引人注目的是，（R）-Roscovitine治療導(dǎo)致一只小鼠的腫瘤完全消失（25%）；此外，在治療完成5個(gè)月后，該小鼠未發(fā)現(xiàn)腫瘤再生。用（R）-Roscovitine治療的小鼠和對(duì)照組小鼠體重沒有顯著差異，兩組之間的行為差異也可以忽略不計(jì)。這些結(jié)果表明（R）-Roscovitine可以有效地作為HPV+頭頸癌的選擇性腫瘤生長(zhǎng)抑制劑。

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　　實(shí)驗(yàn)參考方法

　　細(xì)胞試驗(yàn)

　　使用大鼠腎小管上皮細(xì)胞（NRK52E）。CDK5抑制劑（R）-Roscovitine（Seliciclib） （Ros.;10 μM）和激活劑p35 （15 μM）， PPARγ激動(dòng)劑BRL 49653 （Rosi.;50 nM），ERK1/2抑制劑U0126（50 nM）作用于NRK52E細(xì)胞。每組細(xì)胞處理72小時(shí)，然后收獲用于進(jìn)一步分析。

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　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

　　大鼠

　　雄性Sprague Dawley大鼠（6-8周齡）腹腔單次注射鏈脲佐菌素（65 mg/kg），稀釋在0.1 M檸檬酸緩沖液pH 4.5（糖尿?。┗驒幟仕峋彌_液（非糖尿?。┲?。注射后3天在葡萄糖分析儀上使用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血漿葡萄糖濃度。葡萄糖水平超過16.7 mM的大鼠被認(rèn)為是糖尿病，因此被納入研究。每周測(cè)量一次血糖水平。為了研究CDK5抑制對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化的影響，糖尿病大鼠每天腹腔注射Seliciclib （25 mg/kg）至犧牲。DMSO作為對(duì)照。

　　小鼠

　　將呈指數(shù)增長(zhǎng)的UMSCC47細(xì)胞皮下注射到雌性裸鼠的骶骨區(qū)。每只小鼠用2×105細(xì)胞接種50%基質(zhì)和50% PBS，體積為100 μL。腫瘤達(dá)到可測(cè)量的大小后，小鼠腹腔注射16.5 mg/kg劑量的Seliciclib或載體注射。監(jiān)測(cè)體重、腫瘤生長(zhǎng)和一般行為。每3天測(cè)量一次腫瘤體積。當(dāng)腫瘤超過0.5cm3時(shí)，處死小鼠。

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