不管是制劑端還是原料端，涉及到的晶型問題越來越多。本文匯總整理了藥物研究工作中遇到的新藥、仿藥常見的共性問題。希望本文能對(duì)關(guān)注藥物晶型的讀者有幫助。

1.新藥晶型研究的介入時(shí)機(jī)、研究目標(biāo)及內(nèi)容？

①藥物發(fā)現(xiàn)階段（找到候選化合物）

晶型研究目標(biāo)：a.一種晶體形式，用于分離純化；b. 一種滿足溶解度需求并有一定穩(wěn)定性的固體形式；用于藥代和毒理實(shí)驗(yàn)；

晶型研究?jī)?nèi)容：化合物表征、結(jié)晶、成鹽等；

?②早期開發(fā)階段（藥物耐受劑量預(yù)實(shí)驗(yàn)DRF、GLP實(shí)驗(yàn)室毒理研究，I、II期臨床）

晶型研究目標(biāo)：a.一種合適的固體形態(tài)（晶型、鹽型、共晶、無定型）用于GLP毒理實(shí)驗(yàn)；b. 評(píng)估并選擇晶型/鹽型（一般為最穩(wěn)定的晶型）用于I期臨床實(shí)驗(yàn)

晶型研究?jī)?nèi)容：鹽型、晶型、共晶篩選研究、競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)以及溶解度測(cè)試；評(píng)估晶型間相互轉(zhuǎn)化及穩(wěn)定性關(guān)系，晶型專利布局及保護(hù)。

③后期開發(fā)（III期臨床、上市）

晶型研究目標(biāo)：a.一種最終的固體形式，用于關(guān)鍵研究上市；b. API的制備；

晶型研究?jī)?nèi)容：更全面的晶型篩選、原料及制劑過程中晶型的控制研究，結(jié)晶工藝開發(fā)、優(yōu)化及放大；

④完整生命周期的管理

晶型研究目標(biāo)：a.選擇最優(yōu)晶型用于新的適應(yīng)癥、新處方（延長(zhǎng)藥物生命周期，如奧氮平雙羥萘酸鹽用于緩控釋制劑，通過鹽型專利延長(zhǎng)了一年專利保護(hù)期）；b. 所有重要晶型的專利申請(qǐng)；

晶型研究?jī)?nèi)容：完整的鹽型、晶型、共晶篩選，中間體的固體形態(tài)篩選及專利保護(hù)

綜上，新藥開發(fā)，每個(gè)階段都需要開展晶型研究，但不同階段的側(cè)重點(diǎn)都不一樣。在新藥早期研發(fā)，還沒有確定分子結(jié)構(gòu)的時(shí)候，對(duì)所選的分子進(jìn)行簡(jiǎn)單的多晶型篩選，叫初選晶型。然后要做一個(gè)最穩(wěn)定的晶型篩選，保證所選晶型是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型。但即便是做了這些工作，后期開發(fā)還是出現(xiàn)各種問題，比如會(huì)不斷的發(fā)現(xiàn)更穩(wěn)定的晶型。也有可能所選晶型是最穩(wěn)定的晶型，但是達(dá)不到所需的生物利用度，這時(shí)候就需要改。最后在申報(bào)的時(shí)候，要做一個(gè)更廣泛的全方位的篩選，找到所有能找到的固體形式，主要是出于專利保護(hù)的目的。即使不申請(qǐng)專利，也要保證有自由使用的權(quán)利，避免被別人申請(qǐng)專利了，造成被動(dòng)局面。

2. 開發(fā)新晶型：要做哪些研究以及研究到什么程度，才能代替原研晶型上市？

①新晶型與原研晶型理化性質(zhì)對(duì)比研究：研究新晶型API、制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性、晶型穩(wěn)定性，證明其跟原晶型沒有差別，或者不比原晶型差，不會(huì)影響保質(zhì)期。比較新晶型對(duì)生產(chǎn)性能的影響等。存在這樣的案例，即新晶型不影響生物利用度，制劑中也比較穩(wěn)定，但必須要通過特定的固體形式，才能夠去掉雜質(zhì)將其純化，影響了生產(chǎn)過程中的可操作性，增加生產(chǎn)成本。

②臨床相對(duì)生物利用度的實(shí)驗(yàn)。確保新晶型的生物利用度等同或者是優(yōu)于原研晶型。雖然有時(shí)候晶型在純水中的溶解度和溶出速度與原研晶型存在很大差異，但是人的胃腸液跟水不一樣，不是純水，里面含有活性物質(zhì)和酶，所以存在體外溶解度和溶出速度不一樣，但生物利用度卻可能是等效的情況。

③要提供毒理數(shù)據(jù)，即需要向藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)證明新晶型對(duì)人體有無無毒害作用。如果其它企業(yè)有這方面的數(shù)據(jù)，可以直接使用。

3. 如何確認(rèn)原研制劑中的晶型？

文獻(xiàn)檢索法：

第一步：下載藥品說明書，上市藥品的說明書中會(huì)列出制劑中所用的是晶型、鹽型、水合物或溶劑化物形式；或者下載FDA/EMAreview資料中關(guān)于化合物的描述；

第二步：查找原研藥晶型鹽型相關(guān)專利，F(xiàn)DA的Orangebook中查找晶型專利或者化合物被引用專利間接找到晶型專利；這樣可以知道原研保護(hù)多少種晶型和鹽型；

第三步：仔細(xì)閱讀專利，找到原研使用晶型的相關(guān)證據(jù)。

實(shí)驗(yàn)解析：

①如果原研載藥量較大或原研晶型活性較強(qiáng)，輔料對(duì)晶型干擾較小的話，很容易通過過粉末X射線衍射、DSC熱分析及常規(guī)圖譜解析，確定晶型。

②對(duì)于制劑規(guī)格很小，但輔料占比又很大，則確定制劑中的晶型非常困難。首先，分析輔料的成分對(duì)原料藥有沒有干擾峰；其次，得到純的原料藥多晶型的相應(yīng)圖譜。然后，做X-ray圖譜對(duì)照分析。如果輔料對(duì)原料藥沒有干擾的話，就可以做X-ray，也可以用紅外、拉曼光譜或者核磁共振，能否敏感識(shí)別原料特征峰是關(guān)鍵，這與分析方法的靈敏度、制劑本身性質(zhì)以及原料藥性質(zhì)都有關(guān)系。

4.晶型專利是否有專門的網(wǎng)站查詢？

晶型專利的查找與其他類型專利查找方式類似，沒有特殊的關(guān)于晶型專利的專門網(wǎng)站。

美國(guó)歐洲的專利都是免費(fèi)公開的，對(duì)于查原研的晶型專利，尤其需要著重看Orangebook（橘皮書）上面的專利，橘皮書上的專利收錄了經(jīng)過美國(guó)FDA根據(jù)安全與有效原則收錄的所有批準(zhǔn)藥物，包括了新藥、仿制藥專利（直接找orange book收錄的晶型專利或者通過化合物被引用的專利找到晶型專利）。

5.如何看懂X-射線衍射圖譜？

常說的XRD分析，包括單晶的X-Ray和粉末X-Ray。單晶X-ray的測(cè)試對(duì)象是一粒單晶體，單晶主要有兩種用途：①確定化合物結(jié)構(gòu)信息~構(gòu)型、晶胞參數(shù)、堆積方式等；②模擬計(jì)算（最常用的Mercury軟件）得到粉末XRD圖譜，可以等同為“純品”的標(biāo)準(zhǔn)譜使用。

粉末X-ray是鑒別多晶型最常用的手段，主要是通過比對(duì)粉末X-Ray的出峰位置來判定同一固體化合物是否為同一晶型；在有純品標(biāo)定的情況下，可以利用粉末X-Ray的峰強(qiáng)和峰面積來定量分析混晶比例。

6.如何確定晶型的純度？

這是晶型分析的問題，晶型分析包括定性分析和定量分析。對(duì)于定性分析，主要是比對(duì)XRD特征峰位置，DSC熔融峰個(gè)數(shù)，比如現(xiàn)在有兩種晶型，分別為晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，如果測(cè)得的粉末衍射圖譜上，存在晶型Ⅰ、Ⅱ的特征峰，則為混晶。定量分析晶型的純度的準(zhǔn)確性主要取決于分析方法的靈敏度，一般人力物力耗費(fèi)巨大，需要進(jìn)行分析方法開發(fā)。粉末XRD圖譜、DSC圖譜、紅外圖譜、拉曼圖譜等均可以用來定量或半定量分析混晶比例。

7. 無定形固體分散體的均一性如何判定？

主要是通過DSC分析和光譜分析鑒定無定形固體分散體的均一性。DSC判斷無定形固體分散體主要是分析其“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg”。DSC測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度對(duì)DSC設(shè)備的分辨率有一定要求，分辨率低的DSC一般很難觀察到玻璃化轉(zhuǎn)變過程。

如果DSC圖譜上存在兩個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，則說明其為物理混合物形式存在，均一性較差。如果DSC圖譜上只存在一個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，則表明其混融性較好，并且Tg越高，表明固體分散體越穩(wěn)定。光譜分析有紅外光譜、拉曼光譜、核磁等，均一性的分散體混融較好，混融的原料和輔料分子間會(huì)發(fā)生相互作用，會(huì)出現(xiàn)新峰或峰的位移，與物理混合的圖譜存在明顯差異。通過差異可以判定無定形固體分散體的均一性。

8. 貼劑中的API是溶解之后加入到聚合物中，需要進(jìn)行晶型研究嗎？

外用制劑比如貼劑常用丙烯酸酯類聚合物或是聚丁烯類聚合物，API是溶解之后加入到聚合物中，API可能會(huì)在聚合物中重新析晶出來。因此需要研究進(jìn)行聚合物篩選能夠抑制結(jié)晶的聚合物，方法如下：

①將原料藥制成過飽和的溶液；

②向過飽和溶液中加不同的聚合物；

③記錄析晶的時(shí)間，析晶所需時(shí)間越長(zhǎng)，則該聚合物抑制結(jié)晶作用效果越好。

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