嗜黏蛋白阿克曼氏菌?Akkermansia?muciniphila

疣微菌門 Verrucomicrobiota

疣微菌綱 Verrucomicrobiae

疣微菌目 Verrucomicrobiales

阿克曼氏菌科 Akkermansiaceae

阿克曼氏菌屬?Akkermansia

? ? 嗜黏蛋白阿克曼氏菌（簡稱Akk菌）2004年從健康成人的糞便樣本中被分離出來，是疣微菌門第一個種，目前阿克曼氏菌屬也僅有3個種，分別是嗜黏蛋白阿克曼氏菌A. muciniphila、嗜聚糖阿克曼氏菌A. glycaniphila、琵琶湖阿克曼氏菌A. biwaensis。

? ? 隨著科學(xué)發(fā)展和技術(shù)手段的進步，越來越多研究表明Akk菌在代謝類疾病、癌癥和免疫治療等方面具有獨特功效，有望在微生物層面對抗疾病，成為下一代益生菌（NPGs）新星。今天帶領(lǐng)大家回顧其研究歷史，詳細介紹其研究進展、應(yīng)用情況和國內(nèi)外保藏情況。

Akk菌的研究進展

? ? Akk菌在初次發(fā)現(xiàn)后未受到關(guān)注，隨著技術(shù)的發(fā)展，Akk菌（MucT）在2011年完成了全基因組測序并表明其與宿主代謝相關(guān)，2013年發(fā)現(xiàn)在患有肥胖/II型糖尿病老鼠的體內(nèi)Akk數(shù)量急劇下降，之后的十年以來有大量的小鼠臨床研究表明Akk對代謝指標與免疫治療有影響，菌株的研究與應(yīng)用隨之迅速發(fā)展[2]。

1. 在代謝疾病方面

許多研究表明，相較于健康小鼠，代謝疾病模型小鼠腸道菌群中Akk豐度下降，在補充Akk后疾病小鼠相應(yīng)癥狀得到有效改善[4]。

●? 灌胃Akk可顯著改善高脂飲食小鼠腸道粘膜屏障功能障礙和代謝紊亂的癥狀[5]。

●??在Ⅱ型糖尿病小鼠中，使用Akk與二甲雙胍聯(lián)合治療可以增強二甲雙胍的治療效果[6]，同時可以減少小鼠血液中內(nèi)毒素含量并減輕小鼠肝損傷的癥狀[7]。

●??西方飲食小鼠補充Akk可預(yù)防小鼠動脈粥樣硬化并減輕代謝性內(nèi)毒素血癥[8]。

2. 在神經(jīng)退行性疾病方面

目前關(guān)于Akk調(diào)節(jié)腦功能方面有一些研究。對阿茲海默癥模型小鼠灌胃Akk，可有效改善小鼠腸道屏障功能障礙、糖脂代謝紊亂，并通過降低腦內(nèi)Aβ斑塊沉積水平緩解認知障礙[9]。但補充Akk是否可以減輕帕金森病尚未得到一致性結(jié)論，其在帕金森病中的作用機制也尚不明確[10]。

3. 在癌癥和免疫治療方面

研究表明，肺癌小鼠使用Akk聯(lián)合順鉑（CDDP）?治療可緩解其腫瘤體積增長并改善腫瘤病理形態(tài)學(xué)變化，相較于CDDP單獨治療效果更佳，還可以增強免疫調(diào)節(jié)效果，成為未來治療肺癌潛在方法[11]。此外，補充Akk可以增強免疫組斷點療法（ICB）對癌癥的治療效果，未來有望成為癌癥臨床治療中的重要手段[12]。

4.?在腸道屏障和腸道炎癥類疾病方面

關(guān)于Akk與腸道屏障功能及腸道疾病之間的關(guān)系一直以來都是醫(yī)學(xué)研究的熱點。人們發(fā)現(xiàn)在一些代謝疾病中補充Akk可以增加腸道黏液層厚度、調(diào)節(jié)緊密連接蛋白，恢復(fù)腸粘膜通透性，從而改善腸道屏障功能。

關(guān)于Akk與炎癥性腸病之間的關(guān)系也備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病患者糞便或腸道中，Akk的豐度普遍降低[13, 14]。而在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠模型中，Akk灌胃可緩解小鼠黏膜炎癥、保護腸道屏障和降低腸道中炎癥因子水平，進而改善結(jié)腸炎[15]。因此，Akk在炎癥性腸病的發(fā)展過程中起著潛在保護作用，腸道中Akk豐度降低可能是炎癥性腸?。↖BD）的潛在標志，補充Akk可以調(diào)節(jié)腸道生態(tài)失調(diào)、提高腸粘膜的屏障功能、降低血液和腸道中的炎癥反應(yīng)。

然而，Akk對IBD的調(diào)節(jié)作用仍存在爭議，有研究表明其在IBD發(fā)展過程中起促炎作用[16]，可能與宿主的基因型、腸道微生態(tài)環(huán)境特別是致病菌的種類和豐度有關(guān)[17]。因此，對于Akk與腸道屏障功能及腸道疾病之間的關(guān)系，我們需要更深入的研究來了解其作用機制和調(diào)節(jié)方式，以更好地預(yù)防和治療炎癥性腸病。

Akk菌的應(yīng)用情況

? ? Akk菌因其定植穩(wěn)定、治療效果廣泛、且滅活后仍有功效的特點[4]，在新型益生菌產(chǎn)品的研發(fā)上具有巨大優(yōu)勢，擁有很高的商業(yè)價值。

? ? 2022年歐盟委員會發(fā)布 (EU) 2022/168條例，根據(jù)歐洲議會和理事會關(guān)于新型食品的歐盟條例（EC）No 2015/2283建立歐盟新型食品清單，批準巴氏消毒法滅活的菌株作為新型食品投放歐盟市場。

Akk菌由“潛力”益生菌轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲囊嫔?，還有許多實際問題需要解決：

研究表明，Akk菌在癌癥、糖尿病、肥胖、早衰癥、漸凍癥、IBD、高血壓、孤獨癥等多種疾病中具備潛在功能，在代謝調(diào)節(jié)和免疫治療中具備良好應(yīng)用潛力，是應(yīng)用前景廣闊的下一代益生菌及后生元前體菌種。目前，Akk菌發(fā)揮對應(yīng)益生功效的作用機制有待進一步闡明，其量效關(guān)系還未有科學(xué)共識，不同劑量/豐度的Akk可能產(chǎn)生相悖結(jié)果。因此，Akk 菌在整個腸道生態(tài)系統(tǒng)中的作用機制及其與其他物種的協(xié)同互作關(guān)系，還有待深入研究和系統(tǒng)性解析，才能為該菌種在更廣泛的人群應(yīng)用和更多樣的功能研發(fā)提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。

哪里保藏著Akk菌？?

Akk菌對分離源、分離條件、培養(yǎng)條件和保藏方法等均要求嚴格，菌株豐度受年齡、種族、健康程度等多種情況影響，對底物有代謝偏好，僅利用黏蛋白作為碳源和氮源，且需嚴格厭氧條件，因此較難分離以及培養(yǎng)。

●??國際菌種保藏中心少量保藏，ATCC、DSM、JCM各保藏2株。

●??國內(nèi)保藏中心僅CICC保藏1株（CICC 24917：http://www.china-cicc.org/cicc/detail2/?sid=7457），為Akkermansia muciniphila模式菌株，等同編號 ATCC BAA-835、DSM 22959、JCM 33894、CCUG 64013、BCRC 81048、CIP 107961。

那么，Akk菌特征特性有哪些？

2004年Derrien等人分離的Akk菌電鏡圖，記錄了人類與Akk菌的初次相遇。

1. 菌體呈橢圓形，單個或成對、極少呈鏈狀。革蘭氏陰性，不運動。

2. 黏蛋白瓊脂基礎(chǔ)培養(yǎng)基上培養(yǎng)3 d后，菌落圓形、白色，直徑為0.7 mm。

3. 最適生長溫度為 37°C，最適生長pH值為6.5，嚴格厭氧[1]。

中國工業(yè)微生物菌種保藏管理中心（CICC）負責(zé)全國工業(yè)微生物資源的收集、保藏、共享、鑒定、評價、研究開發(fā)和國際交流，在厭氧菌的分離、培養(yǎng)與保藏領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗，能夠提供多種保藏形式的菌株，為菌種保藏技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用研究提供支撐。

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