得益于生物技術(shù)的不斷革新和免疫編輯理論的提出，免疫治療已經(jīng)在許多領(lǐng)域展現(xiàn)出了傲人的應(yīng)用價(jià)值。FDA批準(zhǔn)了多款免疫治療藥物，今天我們要介紹被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所評(píng)選為最具免疫治療潛力的細(xì)胞因子IL15。

細(xì)胞因子IL15可以促使T細(xì)胞增殖和活化，同時(shí)也是自然殺傷（NK）細(xì)胞和記憶CD8+T細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，而IL15發(fā)揮作用就需要與功能性受體結(jié)合觸發(fā)信號(hào)通路，IL-15與其在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的高親和力IL-15Rα結(jié)合，并反過(guò)來(lái)呈遞給IL-2 /15Rβγ異二聚體，隨后激活效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮免疫作用。IL15的mRNA廣泛分布在人體組織中，包括造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞。但是成熟的IL-15蛋白主要依靠DC和單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

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目前IL15的應(yīng)用限制在于其半衰期較短和單體生物活性較低，不能長(zhǎng)時(shí)間在人體內(nèi)發(fā)揮作用。為了克服這一點(diǎn)，科學(xué)家開發(fā)出多種通過(guò)IL15-細(xì)胞因子融合蛋白來(lái)改善其體內(nèi)功能的方法。最近一篇名為“A novel multimeric IL15/IL15Rα-Fc complex to enhance cancer immunotherapy”的文章刊登在著名期刊Oncoimmunology上，研究成果表明科學(xué)家利用IL15Rα與IL15復(fù)合產(chǎn)生了一種新型IL15復(fù)合物，延長(zhǎng)了血清半衰期并增加IL15β受體對(duì)免疫細(xì)胞的親和力，最終增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤作用。

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為了便于對(duì)比得出結(jié)論，科學(xué)家在這項(xiàng)研究中構(gòu)建了四種不同的融合蛋白。分別是IL-15蛋白與IL15Rα的全長(zhǎng)（FL）融合組為WT-FL；IL-15 N72D變體與IL15Rα的全長(zhǎng)融合組為MUT-FL；IL-15蛋白與IL15Rα的SU結(jié)構(gòu)域融合組為WT-SU；IL-15 N72D變體與IL15Rα的SU結(jié)構(gòu)域融合組為MUT-SU。所有四種蛋白質(zhì)將IL15Rα結(jié)構(gòu)域直接融合到人IgG1 Fc結(jié)構(gòu)域的CH2-CH3。

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科學(xué)家利用這四組融合蛋白進(jìn)行了體外和體內(nèi)的試驗(yàn)，血清半衰期相關(guān)試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明WT-FL組有效促進(jìn)了CD3 + T細(xì)胞（主要是CD8 + T細(xì)胞）和NK1.1 + NK細(xì)胞增殖。

為了實(shí)驗(yàn)結(jié)果更完善，科學(xué)家還進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的研究，通過(guò)非區(qū)室模型進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析得到結(jié)果如下表。

體外試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明全長(zhǎng)的IL15可以大幅度延長(zhǎng)血清半衰期，科學(xué)家認(rèn)為IL15 復(fù)合物延遲藥物暴露的時(shí)間甚至?xí)^(guò)八個(gè)小時(shí)。

體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示使用WT-FL組和MUT-FL組治療的小鼠能夠明顯限制腫瘤生長(zhǎng)?？v觀整個(gè)研究，WT-FL IL15 / IL15Rα-Fc融合復(fù)合物在臨床應(yīng)用領(lǐng)域具有很大的意義。

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這些研究成果也在近期得到了證實(shí)和應(yīng)用，2022年1月31日美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表文章表示他們開展的1期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了新型免疫治療藥—— IL-15超級(jí)激動(dòng)劑 N-803 在治療艾滋病方面的安全性和有效性。ImmunityBio 公司研發(fā)的N-803是由IL-15 N72D變體、IL-15Rα和IgG1 Fc融合而成。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用N-803進(jìn)行干預(yù)可以顯著減少感染HIV的細(xì)胞的數(shù)量，這是因?yàn)镹-803可以通過(guò)激活潛伏期HIV病毒復(fù)制，同時(shí)激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)HIV感染的細(xì)胞的清除作用，這給人類戰(zhàn)勝艾滋病提供了更多的思路。

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使用細(xì)胞因子進(jìn)行免疫治療顯示出很好的臨床療效，但是過(guò)度和全身免疫激活卻是不可忽視的副作用，甚至?xí)a(chǎn)生很嚴(yán)重的不良后果。針對(duì)這個(gè)弊端，科學(xué)家開發(fā)出一種作用效力降低的IL15突變蛋白和PD1特異性抗體（抗PD1-IL15m），組成融合蛋白。該融合蛋白是為了將PD1介導(dǎo)的，由親和力驅(qū)動(dòng)的IL2 / 15受體刺激傳遞給PD1腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），同時(shí)將他們對(duì)自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞的影響降到最低。通過(guò)靶向PD1 TILs，IL15在癌癥免疫治療中的療效和安全性得到提高。

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IL15的作用領(lǐng)域并不只限于免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，在缺血性腦卒的發(fā)生過(guò)程中也扮演著重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注后的星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-15表達(dá)顯著增加，施用IL15可減少AGD期間的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，這是因?yàn)镮L-15可以通過(guò)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和增加細(xì)胞存活來(lái)調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元對(duì)缺血后的反應(yīng)，達(dá)到挽救病人的生命的目的。

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美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)多種細(xì)胞因子用于癌癥的輔助治療。得益于科學(xué)家們對(duì)免疫學(xué)領(lǐng)域研究的深入和技術(shù)的創(chuàng)新，IL15越來(lái)越多的臨床應(yīng)用被我們挖掘。目前應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)仍然是探究最佳劑量和給藥途徑，以在有限的毒性下最大化發(fā)揮免疫作用，目前有臨床試驗(yàn)正在評(píng)估IL-15單獨(dú)或與其他免疫療法聯(lián)合用于多種癌癥類型的治療應(yīng)用。我們有理由相信IL15在未來(lái)可以成為我們戰(zhàn)勝“不治之癥”的有力武器，保衛(wèi)人類的健康。

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北京同立海源生物科技有限公司，專注細(xì)胞與基因療法（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)生產(chǎn)。擁有哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)工程平臺(tái)，多年真核蛋白研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的真核蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號(hào)、加工、分泌等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

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產(chǎn)品推薦： 重組人IL-15蛋白(長(zhǎng)效型)

北京同立海源生物明星新品重組人IL-15蛋白(長(zhǎng)效型)，貨號(hào)GMP-TL801，該產(chǎn)品添加了穩(wěn)定因子的人源IL-15蛋白，與受體更易于結(jié)合，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，半衰期更長(zhǎng)，活性更好，效力更持久。通過(guò)對(duì)小鼠CTLL細(xì)胞增殖的劑量依賴性刺激測(cè)定，人IL-15對(duì)小鼠CTLL-2細(xì)胞具有生物活性。

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產(chǎn)品特點(diǎn)：

1、HEK293細(xì)胞表達(dá)

2、高活性、高穩(wěn)定性

3、GMP級(jí)生產(chǎn)

4、ISO13485、ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證

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