導(dǎo)讀

炎性衰老是衰老過程中十分重要的一個(gè)part，雖然很多人會(huì)有疑惑，并不覺得老年人炎癥多啊？實(shí)際上老年人的炎性衰老主要表現(xiàn)在無(wú)明顯感染的慢性全身性炎癥，而這種慢性全身性炎癥的主要特征是循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高。

那究竟是什么原因?qū)е碌难仔运ダ夏?？今天就為大家介紹炎性衰老過程中十分重要的一種信號(hào)通路：cGAS-STING，了解一下炎性衰老這個(gè)大舞臺(tái)的背后，都是哪些小分子們?cè)谀鲋P(guān)鍵的后臺(tái)工作。

首先讓我們來(lái)簡(jiǎn)單認(rèn)識(shí)一下cGAS-STING通路。cGAS-STING最重要的ID就在于，它是細(xì)胞中最重要的胞質(zhì)DNA受體信號(hào)之一，并能通過識(shí)別胞質(zhì)DNA達(dá)到激活免疫的目的[1]。那么下面我們就先梳理一下cGAS-STING通路的整個(gè)流程。

首先從胞質(zhì)DNA開始。一個(gè)人類細(xì)胞里的DNA要么在細(xì)胞核里，要么在線粒體里，總是有一個(gè)“固定工作場(chǎng)所”。那么，出現(xiàn)在細(xì)胞漿里的那些DNA可能就有那么點(diǎn)不對(duì)勁了，要么是“逃跑”的：受損了從細(xì)胞核或者線粒體里逸散出來(lái)的DNA；要么是“偷渡”的：外源的病原DNA（病毒、細(xì)菌等）。

而cGAS就好比在細(xì)胞質(zhì)里巡邏的分子哨兵。以它的觀察力，可以“看到”所有大于20bp的游離DNA（一個(gè)細(xì)胞核里的DNA總量大概有60多億bp）。當(dāng)它感應(yīng)到了這種游離的DNA，就會(huì)“蘇醒”（活化），抓住這段游離的DNA表示來(lái)活了來(lái)活了……

cGAS活化后會(huì)合成一種名為2’3’-cGAMP的物質(zhì)?！疤嘏蓡T”2’3’-cGAMP找到駐扎在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING之后與之結(jié)合，就可以開展下一步工作[2]。

結(jié)合后的STING可以磷酸化IRF3（干擾素調(diào)節(jié)因子3），并激活NF-κB（人體內(nèi)最重要、常見的免疫相關(guān)因子），從而進(jìn)一步促使細(xì)胞合成I型干擾素、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6。而這里提到的干擾素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素都是調(diào)節(jié)免疫的重要分子，它們就是免疫系統(tǒng)的啦啦隊(duì)，被釋放到細(xì)胞外之后就能促進(jìn)免疫系統(tǒng)噌噌噌起來(lái)工作[2]。

圖注：cGAS-STING信號(hào)通路總覽[1]

看完上圖再理解整個(gè)通路是不是清晰了很多？至此，cGAS-STING通路的大流程就完成了：從發(fā)現(xiàn)異常DNA開始，到驅(qū)使免疫系統(tǒng)起來(lái)工作結(jié)束?？梢哉f(shuō)是見微知著、一葉知秋。也正是有cGAS-STING勤勤懇懇地在細(xì)胞里工作，才能從最細(xì)微處進(jìn)行監(jiān)測(cè)，維持人體正常的免疫功能。

自2013年第一次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，如今已經(jīng)是人體這個(gè)大公司里的“老員工”了，到現(xiàn)在快9年過去，cGAS-STING通路的“履歷”快速豐富了起來(lái)，漸漸為生物學(xué)界所熟知。到了2015年，人們開始關(guān)注到了cGAS-STING通路在衰老中的作用。

圖注：cGAS-STING“成長(zhǎng)史”，畫紅框的會(huì)在本文中有所提及[1]

當(dāng)把cGAS-STING通路和衰老放到一起討論，這里就不得不提一個(gè)連接它倆的新概念：衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）。

當(dāng)身體里有病毒啊細(xì)菌啊這些病原體的時(shí)候，炎癥是免疫系統(tǒng)“抵御外敵”的正常途徑，但是當(dāng)沒有“外敵”存在，炎癥卻還在繼續(xù)工作的時(shí)候，就會(huì)對(duì)正常機(jī)體造成很大的破壞。而SASP就是一種“無(wú)的放矢”的炎性分子，它是衰老細(xì)胞分泌的炎性分子的一個(gè)總稱，它既是一種衰老的標(biāo)志，也實(shí)際參與到衰老的進(jìn)程當(dāng)中。

SASP主要包括促炎細(xì)胞因子，趨化因子，生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，血管生成因子，蛋白酶，生物活性脂質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)組分和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等。是不是很眼熟？cGAS-STING通路也可以控制細(xì)胞分泌的正是促炎性細(xì)胞因子，這正是cGAS-STING通路和SASP相關(guān)聯(lián)的地方。

在SASP的潛移默化下，衰老細(xì)胞不僅自己走向死亡，也會(huì)像傳染一樣影響旁邊的細(xì)胞向衰老發(fā)展。因此，SASP造成的細(xì)胞衰老會(huì)嚴(yán)重影響許多生物學(xué)過程，包括傷口愈合、組織修復(fù)等，并可能導(dǎo)致和年齡相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[3]。

而cGAS-STING正是通過促進(jìn)細(xì)胞分泌SASP來(lái)起到促進(jìn)炎性衰老的作用的。

當(dāng)cGAS識(shí)別到衰老細(xì)胞中的CCFs（異常胞質(zhì)DNA），cGAS-STING通路就會(huì)開始工作，讓細(xì)胞分泌出促炎性因子出來(lái)。但是人體細(xì)胞產(chǎn)生CCFs的原因又是因?yàn)樗ダ显斐傻腄NA不穩(wěn)定，而不是因?yàn)榘┌Y（內(nèi)源）或是病原體（外源），那么分泌的就屬于SASP，并會(huì)開始“搞破壞”了[4-5]。

SASP“搞破壞”帶來(lái)后果就是：“帶壞”周圍其他細(xì)胞的同時(shí)，誘導(dǎo)各種各樣的年齡相關(guān)疾病，給老年人的生活帶來(lái)極大的困擾。

在cGAS-STING的“推波助瀾”下，炎性衰老在“前臺(tái)”粉墨登場(chǎng)，十足的“好心辦壞事”了?？蓱z的cGAS-STING哭死也不知道自己在“助紂為虐”。

但是cGAS-STING通路對(duì)疾病的作用只是“無(wú)情推手”嗎？其實(shí)也不然。

但是其實(shí)拋開衰老不談，cGAS-STING在大多感染性疾病中起到的作用都是積極的，但是總覽全部目前的研究，cGAS-STING更多的是起到一種“雙刃劍”的作用，這一點(diǎn)在腫瘤中尤為明顯。

一方面cGAS-STING能起到抑瘤的作用。

腫瘤的一大特征在于DNA的損傷和外溢，而這正好能夠活化cGAS-STING通路，從而誘發(fā)干擾素等免疫因子的表達(dá)，在免疫因子“一聲令下”，T細(xì)胞十萬(wàn)火急趕來(lái)支援，再加上成熟的抗原遞呈細(xì)胞（傳遞“敵人信息的細(xì)胞”）活化CD8+殺傷T細(xì)胞，免疫軍團(tuán)面對(duì)腫瘤眾志成城，重拳出擊[7]。在dMMR (DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷)類腫瘤的治療中尤其重要[8]。

另一方面，cGAS-STING也是能起到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。

當(dāng)癌細(xì)胞中發(fā)生DNA雙鏈斷裂時(shí)，有一些cGAS被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核里，并阻礙“DNA修理工”PARP1-Timeless復(fù)合體（DNA修復(fù)酶）的形成，沒有人修復(fù)損傷的DNA，那么染色質(zhì)的不穩(wěn)定就一直存在，腫瘤生長(zhǎng)也就更“歡快”[9]。同時(shí)，cGAS活化后還能激活非典型的NF-κB通路和轉(zhuǎn)錄因子ReLB130信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。

總之，cGAS-STING對(duì)癌癥的作用是復(fù)雜多面的，而對(duì)受cGAS-STING影響的一眾疾病來(lái)說(shuō)，cGAS-STING也是根據(jù)不同的情況，發(fā)揮不同的作用。

表：cGAS-STING通路在不同疾病中的作用和影響匯總

既然對(duì)于衰老和疾病產(chǎn)生了不同的影響，那么肯定有人想問，有什么藥物可以抑制或者激活cGAS-STING通路嗎？對(duì)待cGAS-STING通路能否通過人工干涉達(dá)到精準(zhǔn)調(diào)控的目的呢？目前的確出現(xiàn)了一些藥物，對(duì)cGAS-STING有明顯的抑制/激活作用。

表：人工干涉cGAS-STING相關(guān)藥物

雖然有這么多藥物可以影響cGAS-STING信號(hào)通路，但是這些藥物大多還處于實(shí)驗(yàn)/臨床試驗(yàn)階段，也就是說(shuō)還不能應(yīng)用到人的身上來(lái)應(yīng)對(duì)人的衰老和疾病。希望在不久的將來(lái)，能研發(fā)出安全有效的cGAS-STING相關(guān)藥物，在人類抗衰和疾病治療中盡一臂之力。

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