人的腸道內(nèi)寄居著多種微生物，他們統(tǒng)稱為腸道菌群。研究表明，腸道菌群失衡會導(dǎo)致多種人體疾病，包括糖尿病、腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

那么腸菌是怎么對人產(chǎn)生影響的呢？答案是腸菌產(chǎn)生的代謝物（1, 2）。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，用發(fā)表在Cell上的一篇文章給大家分享如何發(fā)現(xiàn)腸菌代謝物，以及腸菌代謝物功能研究。

摘要

代謝紊亂如肥胖、糖尿病和心血管疾病與腸道微生物的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。有研究報(bào)道，腸道細(xì)菌可以將芳香族氨基酸代謝成生物活性物質(zhì)。代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，然而，這些代謝物如何影響疾病的機(jī)制研究還很少。該研究證明丙酸咪唑（Imidazole Propionate, ImP）是一種腸道微生物產(chǎn)生的氨基酸代謝產(chǎn)物，并可以通過mTORC1信號損害胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

研究思路

1. 通過非靶向代謝組學(xué)分析2型糖尿病患者組（T2D）與對照組的代謝譜，發(fā)現(xiàn)差異代謝物；

2. 通過小鼠實(shí)驗(yàn)（無菌小鼠與常規(guī)小鼠比較），證明差異代謝物ImP與腸道菌有關(guān)；

3.??靶向代謝組學(xué)驗(yàn)證ImP在T2D病人中的水平，進(jìn)一步確定ImP與T2D的相關(guān)性；

4.?宏基因組學(xué)測序結(jié)合生信分析，確定產(chǎn)生ImP的腸道微生物；

5.?分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究ImP影響T2D的分子機(jī)制。

研究結(jié)果

1. T2D患者血漿中升高的ImP是由腸道菌代謝產(chǎn)生的

通過非靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)T2D患者血漿中四種顯著差異的氨基酸衍生物：硫酸多巴胺、谷氨酸鹽、丙酸咪唑和N-乙酰腐胺。并通過比較無菌小鼠與普通小鼠，以及通過抗生素殺菌實(shí)驗(yàn)證明，ImP與腸菌具有相關(guān)性。

圖1. (A)抗生素殺菌處理后，ImP水平降低；(B)有菌小鼠(CONVR) ImP含量高于無菌小鼠 (GF)；(C)體外模擬腸道環(huán)境中培養(yǎng)T2D患者腸道菌群，在增加底物histidine的條件下，ImP水平顯著增加。

2. 靶向代謝組學(xué)證明，T2D患者具有更高的ImP水平。

圖2. T2D患者中，ImP水平顯著升高。

3. 宏基因組測序結(jié)合生物信息分析，鑒定T2D患者產(chǎn)生ImP的腸道菌

圖3. (A)腸道菌Urocanate reductase (urdA)將Urocanate代謝產(chǎn)生ImP；(B) 基于FAD結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)rdAs進(jìn)行了大規(guī)模分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)FAD結(jié)構(gòu)域中373位是酪氨酸（Y）、甲硫氨酸（M）的UrdAs是具有催化尿氨酸轉(zhuǎn)變成ImP的真正的UrdAs; (C) 宏基因組測序從T2D患者中鑒定出42種具有真正UrdA活性的菌株，其中28種（67％）在T2D組中高表達(dá)。

4. ImP功能與作用機(jī)制研究

圖4. ImP通過調(diào)節(jié)p38活性，使p62磷酸化，進(jìn)一步激活mTORC1信號通路。激活的mTORC1一方面通過磷酸化抑制胰島素受體底物IRS的活性，另一方面通過蛋白酶體降解IRS，進(jìn)而損害胰島素信號。

總結(jié)與討論

代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，該研究鑒定出一種腸菌特異的代謝物——ImP，并證明了其在T2D中的作用及相關(guān)的分子機(jī)制。該研究對T2D的干預(yù)治療提供的新的思路，同時也開辟了腸道菌代謝物功能研究的新篇章。

思考——腸菌功能研究得新思路

代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，對腸道微生物的研究多集中在尋找疾病相關(guān)的腸道微生物，但是腸道菌對人體的影響多是通過其特有的代謝物來實(shí)現(xiàn)的。因此，單獨(dú)發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的腸道微生物既不能滿足臨床診斷治療的需求，也不能滿足對人們?nèi)粘５娘嬍持笇?dǎo)。尋找腸道菌特異的代謝物，并對其功能進(jìn)行研究已經(jīng)顯得越來越重要，對腸菌代謝物的研究將必然成為下一個科研熱點(diǎn)。

BIOTREE腸道菌群代謝組學(xué)助力腸菌功能研究

Biotree自主構(gòu)建了腸道菌群代謝組數(shù)據(jù)庫，建立了專業(yè)的腸道菌群代謝組學(xué)分析平臺。數(shù)據(jù)庫包含1166+腸道菌群特有的代謝物，868+人菌共有的代謝物，以及人特有的代謝物。因此Biotree腸道菌群代謝組可以有效區(qū)分代謝物的來源：腸道菌群特有代謝物、人菌共有代謝物、人自身代謝物。

參考文獻(xiàn)

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2）Shijuan Yan,et al. Metabolomics in gut microbiota: applications and challenges. Sci. Bull. 2016, 61 (15), 1151-1153.

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