藥品注冊社群問答集錦 -2023(3.6-3.10)
01?多規(guī)格豁免BE
Q：（南京-注冊-Elizabeth）：關(guān)于這個多規(guī)格豁免BE，我們高規(guī)格在去年12月已經(jīng)按M4報上去了，低規(guī)格的當(dāng)時沒選擇一起報，現(xiàn)在遇到一些問題：1.低規(guī)格M4里有關(guān)臨床方面的資料能省略？2.藥學(xué)對比是和誰比較，和高規(guī)格比較就行了吧，還是和同規(guī)格參比比較；3.是否需要提前發(fā)申請豁免公文？4.等獲批再按增加規(guī)格報補(bǔ)充申請是不是時間上吃虧但是相比較現(xiàn)在報花錢不多。
A1：（寧波-注冊-小月）：不需要單獨(dú)進(jìn)行BE豁免的申報，但是注冊資料里面是一定要做充足的研究證明你可以進(jìn)行BE豁免的，這也算是BE豁免申請。申請表里的表述其實(shí)是結(jié)論性的，實(shí)際上是有很多支持性研究來作為依據(jù)的。所以，BE豁免可不是一句話的事。
A2：個人認(rèn)為藥學(xué)研究可以做低規(guī)格-高規(guī)格-參比的平行對比，臨床提供高規(guī)格與參比的對比結(jié)果，并闡述低規(guī)格基于高規(guī)格可以豁免BE的原因。
A3：該類高規(guī)格免低規(guī)格不需要提前發(fā)申請豁免公文，獲批后增加規(guī)格時間上吃虧，費(fèi)用增加，獲批后增加規(guī)格需要走補(bǔ)充申請，為需要技術(shù)審評的補(bǔ)充申請，收費(fèi)是9.96萬元；需臨床試驗(yàn)的上市許可注冊費(fèi)為31.8萬元，藥品注冊收費(fèi)按一個原料藥或一個制劑為一個品種計(jì)收，如再增加一種規(guī)格，則按相應(yīng)類別增收20%注冊費(fèi)，需要31.8*0.2=6.36萬元。
02?新藥保護(hù)期
Q：（北京-RA-二毛）：5.1類的進(jìn)口藥在國內(nèi)申報上市后，有新藥保護(hù)期嗎？
A：（RA-郭星星）：沒有。只有專利保護(hù)。
03?一次性進(jìn)口申請表
Q：（北京-RA-小水灣兒）：省局一次性進(jìn)口申請表，生產(chǎn)商企業(yè)不確定（說明書上也沒有），不寫可以嗎？那個說明書上只有Distributed by ,請問這個即是持有人也是生產(chǎn)生產(chǎn)商嗎？
A1：（寧波-注冊-小月）：這是分銷商，持有人、分銷商、生產(chǎn)商，可能是一個企業(yè)，也可能是三個企業(yè)，這個都說不準(zhǔn)的，是同一個企業(yè)的不常見。
A2：（北京+RA+星星）：你問問進(jìn)口代理商，國外的原產(chǎn)地證明是否已經(jīng)有了，上面信息應(yīng)該是全的，你還是要確認(rèn)好生產(chǎn)廠和MAH的信息。
A3：生產(chǎn)商一定要確定好，不同生產(chǎn)商的國外參比有些是有差異的，結(jié)合品種務(wù)必選好RLD。
04?NDA申請
Q：（上海-RA-???）：國際多中心的臨床試驗(yàn)，在中國NDA申請的時候，模塊一的1.3 核查相關(guān)資料 site 信息，只填中國的site ，還是填國外的site也填上？?
A：（RA-郭星星）：國內(nèi)有境外核查權(quán)力。建議都填上，只需要填國內(nèi)site的話，你剩下4張表就全部不適用了呀。你直接抄M2好了，本來就匯總好了。
05?一次性進(jìn)口批件
Q：（豫小南）：參比制劑的一次性進(jìn)口一個品種批件能辦兩個嗎？?
A：（上海-注冊-貳雯）：同藥品規(guī)格，兩個包裝規(guī)格好像可以，曾經(jīng)別人的問題，別人的解決。
Q：（豫小南）：為了趕進(jìn)度我們想先進(jìn)一個批號的參比，等另兩批參比攢夠了再進(jìn)過來，但是批件只有一個也只能用一次，參比經(jīng)銷商說可以辦兩個批件，一次用一個。
A：（上海-注冊-貳雯）：那就是辦兩個，一次用一個。
Q：（豫小南）：如果這樣申請兩次的話會批嗎？申報資料里兩個都附嗎？核查有問題不？
A：（上海-注冊-貳雯）：分開申請肯定可以啊。你要是兩次批件買的參比都用了，申報資料就附兩個，核查沒有隱瞞造假，沒有問題。
06?注冊分類
Q：（四川-注冊-vivian軒）：仿制藥國內(nèi)上市過，后來撤了，這個我們申報按幾類呀，要做臨床嗎？但原研沒進(jìn)口的。已上市仿藥是幾類申報的是很久以前，還是地標(biāo)升國藥準(zhǔn)字的年代報的。
A：（上海-注冊-貳雯）：原研一直沒進(jìn)那就3類，能不能免臨床得評估。此外，該品種立項(xiàng)前最好調(diào)研下原上市品種撤市的原因，如果國內(nèi)仿制藥在國內(nèi)上市多年，且撤市不是因?yàn)橛行院桶踩詥栴}，免臨床可能性較大，否則免臨床可能性較小。
07?CMO證明性文件
Q：（河南-人藥注冊-進(jìn)）：我們委托了CMO生產(chǎn)，那CMO的證明性文件放在13.8.7還是1.11合適呢？
A1：（四川-注冊-vivian軒）：1.11。
Q：（河南-人藥注冊-進(jìn)）：那CRO的呢，我覺得CRO的放在1.3.8.7，CMO放1.11。?
A2：（上海-注冊-貳雯）：就這個。
08?澳洲進(jìn)口注冊
Q：（上海~注冊~小鴿子）：想把國內(nèi)的臨床試驗(yàn)用藥品（化藥小分子）出口到澳大利亞做臨床，除了要填澳大利亞的進(jìn)口表之后，到澳大利亞海關(guān)清關(guān)的時候還要提供什么材料呢？?
A：（蘇州-商務(wù)-Chen）：小分子不用進(jìn)口批件，澳洲不復(fù)雜，有些物流公司都有專門針對藥品方面的進(jìn)口。
Q：（上海~注冊~小鴿子）：到海關(guān)那塊要啥手續(xù)？
A：（蘇州-商務(wù)-Chen）：應(yīng)該都是常規(guī)文件，藥品COA，申辦方資質(zhì)文件這些。保險起見可以去澳洲那邊的相關(guān)網(wǎng)站查一查，或者找個物流公司咨詢。
09?片劑進(jìn)口分包裝
Q：（滬-打雜-???）：片劑進(jìn)口分包裝怎么操作？
A：（SH-Edda）：參考《境外生產(chǎn)藥品分包裝備案程序和要求》。
10?注射液一致性評價
Q：（注冊er）：現(xiàn)在注射液一致性評價項(xiàng)目大家還交這兩個表嗎？
A：（滬-打雜-???）：不交。
Q：（注冊er）：那研制情況申請表、生產(chǎn)情況申請表、現(xiàn)場主文件清單呢？
A：（滬-打雜-???）：不要。
11?法人電子章
Q：（7777777）：兩個公司是同一個法人，申請CDE的法人電子章是否需要申請兩個？
A：（上海-注冊-貳雯）：不用，一個就行，法人簽章其實(shí)就是個人簽章。
Q：（7777777）：個人簽章采樣表上需要填寫公司名稱，不知道法人章驗(yàn)章的時候，是否會顯示對應(yīng)的公司信息？
A：（RA-Chloe）：不會，它只能顯示是否有章，有幾個章。
12?驗(yàn)證性臨床
Q：請教各位老師，3類化學(xué)藥，按照老的注冊管理辦法，需要做PK+驗(yàn)證性臨床。但是目前，是否也需要做PK，例數(shù)要求是怎么考慮的？如果做驗(yàn)證性臨床的，例數(shù)要求是怎么考慮的？
以下截圖為XXX注射液在CDE臨床登記平臺的情況，第一家公司做了PK+驗(yàn)證性臨床，第二家公司和第四家公司只做了PK，且例數(shù)不同；第三家公司做了驗(yàn)證性臨床。這里面是如何考慮的，要求如何？
A1：（上海-注冊-貳雯）：例數(shù)，看適應(yīng)癥以及研究目的吧，好像有法規(guī)就是建議一個大概的數(shù)量，宗旨就是以滿足評價為目的。
A2：（帝都—研發(fā)管理—黑暗使者）：參考《境外已上市境內(nèi)未上市臨床指導(dǎo)原則》。
A3：3類藥比較復(fù)雜，不同的申請人申報的適應(yīng)癥也可能有差異，最好結(jié)合項(xiàng)目自身需求和CDE溝通。
13?持有人變更
Q：（注冊-bright）：原研持有人變更了，參比制劑目錄上沒更新。這種情況下申請表里參比持有人還是按參比目錄里的寫嗎？
A：（上海-注冊-貳雯）：先變目錄?？梢噪娫捀嬷蛘咧匦聜浒?。
14?穩(wěn)定性考察
Q：（豫小南）：外用制劑現(xiàn)在考察使用過程中的穩(wěn)定性，一天兩次使用，是放在長期條件下考察，還是放在室溫條件下考察合適呢？
A1：（廣東-藥品研發(fā)）：模擬使用場景就可以了吧，如果對穩(wěn)定性有把握，放在中間條件或者加速條件也未嘗不可。
A2：優(yōu)選長期條件。
15?規(guī)格變更
Q：（RA+蝦）：口服溶液原獲批規(guī)格是：0.05%（10ml：5mg），10ml/瓶，現(xiàn)想增加包裝裝量5ml/瓶，這個規(guī)格的描述可以用嗎？需要改成0.05%（5ml：2.5mg）？
A：（上海-注冊-貳雯）：等比縮小規(guī)格表述，0.05%（5ml：2.5mg）更合適，以實(shí)際裝量表示。備案時一并將這個變化說明。而且備案也要交說明書標(biāo)簽樣稿，老師不同意再說。
16?高活性物質(zhì)
Q：（廣州-注冊-leeann）：怎么定義高活性物質(zhì)？在哪可以查?。?/strong>
A1：（廣東-藥品研發(fā)）：3月6日CFDI發(fā)布的藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南，里面有涉及這一塊。
A2：（京-打雜-???）：這還一個：
17?對照品有效期
Q：（江蘇-注冊-雨天小卷毛）：送中檢院注冊檢驗(yàn)用對照品有效期一定要不少于2個藥品注冊檢驗(yàn)周期嗎？法規(guī)這樣要求，中檢院送檢須知沒寫，實(shí)際會很嚴(yán)格嗎？
A1：（廣東-化藥-雪）：會的，送檢的資料樣品、對照品（有些對照品沒有有效期的可以不寫）都必須有有效期的信息，不然會被發(fā)補(bǔ)。
A2：標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核+樣品檢驗(yàn)剩余有效期應(yīng)在180日內(nèi)。
18?IND
Q：（廣東-化藥-小榭）：美國IND和pre-IND藥學(xué)資料差異會大么？報美國IND和pre-IND藥學(xué)資料是不是基本是一致的呢，要求差異大么？
A1：（黎敏聰）：從會議申請和真正的IND來說，會議申請對于藥學(xué)只是交了綜述資料，而IND申請會提交詳細(xì)的研究資料。
A2：（wolflee）：IND因?yàn)槭莈CTD提交，按照ICH M4要求來（模塊2 2.3.S+2.3.P，模塊3），是標(biāo)準(zhǔn)的CTD框架。pre-IND資料按具體情況，參考《Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products》“C. Meeting Package Content”項(xiàng)下的要求來準(zhǔn)備（如果是生物類似物參考Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products）。pre-IND并未要求eCTD，針對溝通交流的具體內(nèi)容，按照FDA要求的順序，把所需的資料有條理地準(zhǔn)備齊全就行了。
19?委托檢驗(yàn)
Q：（夏天）：研發(fā)注冊的終產(chǎn)品檢驗(yàn)項(xiàng)目可以委托檢驗(yàn)嗎？超高壓液相色譜，審評要求嗎？
A：（三碗不過岡）：可以委托，但持有人或者甲方要批準(zhǔn)同意。
20?輔料控制
Q：（李俊俊）：臨床批和生產(chǎn)批的輔料生產(chǎn)廠家和型號不一致？需要追加實(shí)驗(yàn)嘛？
A1：（Fuming Zhang）：個人認(rèn)為一般輔料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比風(fēng)險評估后，無影響是不需要試驗(yàn)的；如果是關(guān)鍵輔料，尤其是功能性輔料，就不好說了。另外，也要結(jié)合具體劑型進(jìn)行評估，注射液和固體口服制劑側(cè)重點(diǎn)不同。
A2：型號不同會有一定的風(fēng)險，追加試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支撐比較可靠。
21?小微企業(yè)收費(fèi)優(yōu)惠申請
Q：（Calgary& Valletta）：小微企業(yè)《小型微型企業(yè)收費(fèi)優(yōu)惠申請表》最后初審意見和核準(zhǔn)意見怎么處理呢？?
A：（午后陽光）：不用管，法人簽字，蓋公章就可以了。
22?創(chuàng)新藥IND申請
Q：（Arti）：請問創(chuàng)新藥IND申請，自己公司申請的專利，還未獲得授權(quán)，需要寫嘛？
A：（午后陽光）：只寫已授權(quán)的專利。
23?補(bǔ)充申請
Q：（Arti）：創(chuàng)新藥IND獲批后新增規(guī)格的補(bǔ)充申請，請問2.證明性文件資料中，除了申請人的營業(yè)執(zhí)照外，還需要提供什么呢？
A：（午后陽光）：按照《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》（2021年第17號）的要求提供。
Q：（Arti）：還是這個創(chuàng)新藥的補(bǔ)充申請，對于穩(wěn)定性幾個月的數(shù)據(jù)有要求么？
A：（午后陽光）：提供3-6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
24?輔料登記
Q：（劉妍）：輔料有不同的粒度規(guī)格（工藝略有不同），是可以在一個登記號下進(jìn)行登記，還是必須按照不同登記號登記呢？
A1：（℡紫sé）：最好是按一個登記號，規(guī)格里面都寫上，激活任意一個都變A了，粒度不一樣，只是工藝控制參數(shù)不一樣嘛。
A2：如果不同的工藝只是粉碎粒度不同，可以放在一個登記號。
25?補(bǔ)充申請
Q：（豆豆媽）：國家局的補(bǔ)充申請流程是不是“先在業(yè)務(wù)系統(tǒng)申報，寄光盤，受理后，再上傳資料”。
A：（搬個板凳嗑瓜子のCC）：寄光盤之后還要網(wǎng)上預(yù)約資料提交。
26?一致性評價
Q：（旭日東升）：現(xiàn)在一致性評價首仿過評超過3年，CDE不再受理同品種了嗎？
A：（Ms.Li）：需要會同省局衛(wèi)生部門出具意見才能受理。
27?標(biāo)準(zhǔn)變更
Q：中藥制劑由注冊標(biāo)準(zhǔn)變更為執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)（僅檢測項(xiàng)目有變化），其原料為提取物，也由注冊標(biāo)準(zhǔn)改為執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)（檢測項(xiàng)目和制法均有變化），這種情況應(yīng)該如何申報？
A：藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》通用技術(shù)要求，不得低于《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。申報注冊品種的檢測項(xiàng)目或者指標(biāo)不適用《中華人民共和國藥典》的，申請人應(yīng)當(dāng)提供充分的支持性數(shù)據(jù)；如果是注冊標(biāo)準(zhǔn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)，微小變更年報即可，如果是其他情況，補(bǔ)充申請。
28?過量投料
Q：(YiLu) ：生物疫苗的過量投料如何判斷呢，怎樣算是過量投料？
A：過量投料和過量灌裝不是一個概念，正常情況下，生物疫苗一般不提倡過量投料。
29?申報策略
Q：原化藥6類的品種，目前要申報一致性評價，但是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要變更和注冊標(biāo)準(zhǔn)不一致，其中某項(xiàng)要放寬控制限度，該怎樣申報，是先按補(bǔ)充申請重大變更申報嗎？補(bǔ)充申請通過后再進(jìn)行一致性評價？
A1：直接進(jìn)行一致性評價，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)某項(xiàng)不建議放寬控制限度。
A2：可以直接進(jìn)行一致性評價，限度能否放寬要看具體情況，如果之前比參比控的嚴(yán)格，那放寬也是有依據(jù)的。
30?增加適應(yīng)性
Q：(雨雪天氣)：原研藥說明書新增一個適應(yīng)癥X，它之前的適應(yīng)癥是Y。仿制藥BE試驗(yàn)只做了Y的等效，現(xiàn)在仿制藥的說明書適應(yīng)癥想增加X，是否需要補(bǔ)做BE試驗(yàn)?zāi)?？或者有哪些品種或情況，可以免去X的BE呢？
A：如果原研藥說明書新增一個適應(yīng)癥X已經(jīng)在國內(nèi)獲批，現(xiàn)在仿制藥的說明書適應(yīng)癥想增加X，走補(bǔ)充申請；如果原研藥說明書新增一個適應(yīng)癥X未在國內(nèi)獲批，現(xiàn)在仿制藥的說明書適應(yīng)癥想增加X，走臨床注冊申請，默示許可后做臨床，做完臨床報產(chǎn)獲批即可增加適應(yīng)癥X。BE只是證明自制制劑與參比制劑生物等效性。
31?試生產(chǎn)
Q：(桀)：“試生產(chǎn)”的概念是在哪個階段？現(xiàn)在新藥獲批上市后有“試生產(chǎn)”期限嗎？有沒有什么法規(guī)可以作為依據(jù)？
A：1999年5月1日起施行的《新藥審批辦法》（局令第2號）
第三十五條?第一類化學(xué)藥品及第一、二類中藥批準(zhǔn)后一律為試生產(chǎn)。試生產(chǎn)期為兩年。其他各類新藥一般批準(zhǔn)為正式生產(chǎn)。批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的新藥，僅供醫(yī)療單位在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，不得在零售藥店出售，亦不得以任何形式進(jìn)行廣告宣傳。
第三十六條?新藥在試生產(chǎn)期內(nèi)應(yīng)繼續(xù)考察藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性及臨床療效和不良反應(yīng)（應(yīng)完成符合要求的Ⅳ期臨床的階段性試驗(yàn)）。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)要定期抽驗(yàn)檢查，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題要及時報告。如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或療效不確切者，國家藥品監(jiān)督管理局可責(zé)令停止生產(chǎn)、銷售和使用。
第三十七條?新藥試生產(chǎn)期滿，生產(chǎn)單位應(yīng)提前3個月提出轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)申請，報送有關(guān)資料（見附件五），經(jīng)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門初審后，報國家藥品監(jiān)督管理局審批。審批期間，其試生產(chǎn)批準(zhǔn)文號仍然有效。
逾期未提出轉(zhuǎn)正式生產(chǎn)申請，或經(jīng)審查不符合規(guī)定者，國家藥品監(jiān)督管理局取消其試生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。
32?影響因素試驗(yàn)
Q：(杭州 注冊)：制劑影響因素試驗(yàn)，高濕75%RH條件下，吸濕增重仍大于5%，是否有必要增加帶包裝樣品的高濕條件影響因素試驗(yàn)？
A：：可以增加帶包裝樣品的高濕條件影響因素試驗(yàn)。影響因素正常情況下是裸包裝，但不同品種對光、濕、熱敏感度不同，可以根據(jù)品種的情況考察帶包裝的影響因素。
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